Artykuł powstał w ramach projektu  pt.: „Wydawnictwa dla Amazonek”,  który realizowany jest dzięki dofinansowaniu ze środków Państwowego Funduszu Rehabilitacji Osób Niepełnosprawnych

 

Nowe horyzonty walki z rakiem: mikrobiota w terapii przeciwnowotworowej. 

Autor: dr n. med. Dariusz Godlewski

 

Mikrobiota człowieka, będąca dynamiczną i wieloaspektową społecznością bakterii, wirusów, grzybów oraz innych mikroorganizmów, w istotny sposób wpływa na funkcjonowanie organizmu gospodarza i utrzymanie stanu  jego zdrowia. Dotyczy to zwłaszcza mikrobioty jelitowej, uznawanej za najbardziej złożoną i najlepiej poznaną część mikrobiomu człowieka, która uczestniczy w kluczowych procesach metabolicznych, immunologicznych i hormonalnych. Zaburzenia w składzie tej społeczności (nazywanej dysbiozą) prowadzą nie tylko do lokalnych stanów zapalnych czy chorób autoimmunologicznych, ale mogą także wpływać na rozwój nowotworów złośliwych, w tym raka jelita grubego oraz nowotworów  w innych lokalizacjach pozajelitowych. 

Z jednej strony mikrobiota może wspierać mechanizmy obronne gospodarza – na przykład poprzez produkcję krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA), utrzymywanie integralności bariery jelitowej, a także uczestnictwo w dojrzewaniu i regulacji odpowiedzi immunologicznej. Dobrze zrównoważony skład mikrobioty sprzyja zapobieganiu kumulacji szkodliwych metabolitów i rozwojowi procesów zapalnych, które mogą prowadzić do transformacji nowotworowej. Z drugiej jednak strony liczne doniesienia wskazują, że zaburzenia równowagi mikrobiomu mogą ułatwiać tworzenie środowiska promującego nowotwory, m.in. przez indukcję przewlekłych stanów zapalnych czy modyfikację działania leków przeciwnowotworowych. Przykładowo niektóre bakterie wytwarzają toksyny zdolne do uszkadzania DNA komórek nabłonka, co sprzyja akumulacji mutacji i wzrostowi guza. 

W ostatnich latach coraz wyraźniej podkreśla się też związek między mikrobiotą a nowotworami hormonozależnymi, takimi jak rak piersi. Badania sugerują, że drobnoustroje bytujące w układzie pokarmowym oraz w tkankach pozajelitowych (w tym w samym gruczole piersiowym) mogą modulować metabolizm estrogenów, oddziaływać na układ odpornościowy i kształtować mikrośrodowisko guza, co w konsekwencji może wpływać na ryzyko zachorowania, a także skuteczność terapii. Zjawisko to obserwuje się również w przypadku immunoterapii – istnieją dane wskazujące, że określone profile bakteryjne sprzyjają skuteczniejszemu działaniu leków immunomodulujących. W przypadku raka piersi sam skład mikrobioty – zarówno jelitowej, jak i miejscowej – staje się ważnym obszarem badań, ponieważ z jednej strony jej modyfikacja może przyczyniać się do zahamowania kancerogenezy czy wzmocnienia terapii, z drugiej zaś dysbioza może sprzyjać progresji choroby. Tym samym pojawia się pytanie, czy mikrobiota stanowi sojusznika w walce z nowotworami, wspomagając mechanizmy obronne organizmu i efektywność leczenia, czy też może okazać się „cichym sprzymierzeńcem” procesów kancerogenezy. Pogłębienie wiedzy w tym obszarze, w tym zrozumienie mechanizmów sterujących relacjami między drobnoustrojami a gospodarzem, może nie tylko pomóc wyjaśnić patogenezę nowotworów, lecz również wskazać nowe cele terapeutyczne. W niniejszym artykule przybliżamy dotychczasowe ustalenia dotyczące dwuznacznej roli mikrobioty w raku oraz omawiamy jej potencjalne znaczenie w praktyce onkologicznej – szczególnie w kontekście wspomagania immunoterapii i modyfikacji mikrośrodowiska guza. 

 

Mikrobiota jako czynnik ryzyka nowotworów

Bakterie genotoksyczne i uszkodzenia DNA

W kontekście kancerogenezy kluczowe znaczenie ma zdolność niektórych bakterii do wytwarzania czynników genotoksycznych bezpośrednio uszkadzających DNA komórek gospodarza. Najbardziej znanym przykładem jest produkcja kolibaktyny przez szczepy Escherichia coli, zwłaszcza te należące do filogenetycznej grupy B2. Kolibaktyna powoduje pęknięcia dwuniciowego DNA, prowadzące do niestabilności genomu i sprzyjające akumulacji mutacji. Dodatkowo, bakterie te mogą zakłócać procesy naprawcze DNA w komórkach nabłonka jelitowego. Podobny efekt wywołuje Campylobacter jejuni, wytwarzając toksynę CDT (cytolethal distending toxin). CDT oddziałuje na szlaki kontrolujące cykl komórkowy, zwiększając prawdopodobieństwo pojawienia się mutacji w trakcie podziałów komórkowych. 

Opisane mechanizmy są szczególnie istotne w raku jelita grubego (CRC). Liczne badania wskazują, że w obrębie guzów, zwłaszcza na etapie zmian przednowotworowych, stwierdza się wyraźnie podwyższoną obecność bakterii zdolnych do genotoksycznego działania (m.in. E. coli i C. jejuni). Uważa się, że uszkodzenia DNA, które inicjują kaskadę przemian prowadzących do transformacji nowotworowej, mogą być wywoływane właśnie przez czynniki bakteryjne. Co więcej, mikroorganizmy te wpływają również na ekspresję genów zaangażowanych w naprawę DNA – przykładem może być Helicobacter pylori, uznawana przez WHO za bakterię klasy I pod względem działania rakotwórczego, której toksyny destabilizują genom komórek nabłonka żołądka. Mechanizm działania H. pylori jest wielopłaszczyznowy. Oprócz bezpośredniego uszkadzania materiału genetycznego (głównie poprzez aktywację stanów zapalnych i wydzielanie cytotoksyn), bakteria ta może wpływać na powstawanie reaktywnych form tlenu (ROS), które dodatkowo wzmagają stres oksydacyjny i niszczą kluczowe elementy strukturalne DNA. To z kolei zwiększa ryzyko mutacji i utrwalenia błędów replikacyjnych w genomie komórek żołądka, co stanowi jeden z mechanizmów prowadzących do rozwoju raka żołądka.

Przewlekły stan zapalny jako podłoże nowotworzenia

Przewlekłe zapalenie to powszechnie uznany czynnik ryzyka w procesie nowotworzenia; według szacunków nawet do 20% nowotworów powstaje na podłożu utrzymującej się latami odpowiedzi zapalnej. W kontekście mikrobioty kluczowym przykładem jest Fusobacterium nucleatum – bakteria obficie wykrywana w tkankach dotkniętych rakiem jelita grubego. Działa ona wielokierunkowo: z jednej strony hamuje aktywność limfocytów T i komórek NK, co osłabia zdolność układu odpornościowego do rozpoznawania i niszczenia komórek nowotworowych, z drugiej zaś stymuluje wydzielanie cytokin prozapalnych (m.in. IL-6, TNF-α), które nasilają miejscową reakcję zapalną. 

Taka mikrośrodowiskowa „burza cytokin” sprzyja angiogenezie i przebudowie tkanki, ułatwiając wzrost i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych poza pierwotne ognisko. Przewlekły stan zapalny prowadzi również do wzmożonej rekrutacji komórek immunosupresyjnych (np. makrofagów typu M2, regulatorowych limfocytów T), co dodatkowo osłabia odpowiedź przeciwnowotworową. Podobne zależności zaobserwowano w obrębie mikrobioty jelitowej pacjentów z rakiem piersi – przewlekła stymulacja prozapalna przekłada się na aktywację szlaków związanych z podziałem komórkowym i angiogenezą, wpływając na rozwój przerzutów. 

Mikrobiota a metabolizm hormonów

Poza oddziaływaniem immunomodulacyjnym i prozapalnym, drobnoustroje jelitowe odgrywają istotną rolę w metabolizmie hormonów, zwłaszcza estrogenów. Bakterie – głównie Clostridium – produkują enzymy β-glukuronidazy, zdolne do dekonjugacji hormonów (w tym estrogenów) w jelicie, co zwiększa ponowną absorpcję tych związków do krwiobiegu. Zjawisko to określa się często mianem „estrobolomu” – zespołu genów bakteryjnych uczestniczących w metabolizmie estrogenów.

Podwyższony poziom aktywnych estrogenów we krwi przekłada się na silniejszą stymulację tkanek wrażliwych na te hormony, takich jak gruczoł piersiowy czy endometrium. W konsekwencji rośnie ryzyko mutacji i niekontrolowanych podziałów komórkowych, a tym samym rozwoju nowotworów hormonozależnych, w tym raka piersi i endometrium. Co więcej, niektóre badania wskazują, że zaburzenia mikrobioty mogą wpływać również na farmakokinetykę leków przeciwestrogenowych (np. tamoksyfenu), zmieniając wchłanianie lub metabolizm tych substancji i warunkując skuteczność terapii.

Wpływ na metabolizm kwasów żółciowych

Mikrobiota jelitowa uczestniczy także w przemianach kwasów żółciowych, które mogą mieć działanie kancerogenne, zwłaszcza przy ich nadmiernej kumulacji w okrężnicy. Wtórne kwasy żółciowe, takie jak deoksycholan (DOC), powstają w wyniku przekształceń pierwotnych kwasów żółciowych przez bakterie jelitowe i w wysokich stężeniach uszkadzają nabłonek jelitowy, wywołują stres oksydacyjny i inicjują stan zapalny.

Według niektórych modeli zwierzęcych, dieta bogata w tłuszcze nasycone i uboga w błonnik sprzyja zwiększonej produkcji wtórnych kwasów żółciowych przez bakterie i może prowadzić do przyspieszenia procesu nowotworowego w obrębie jelita grubego. Stan zapalny wywołany podwyższonym poziomem DOC dodatkowo upośledza funkcje bariery jelitowej, ułatwiając przenikanie potencjalnie szkodliwych drobnoustrojów lub ich produktów (np. toksyn genotoksycznych) w głąb tkanek jelita. W ten sposób powstaje błędne koło zapalenia i uszkodzenia nabłonka, sprzyjające powstawaniu zmian dysplastycznych. 

 

Mikrobiota jako wsparcie terapii przeciwnowotworowych

Probiotyki i ich wpływ na układ odpornościowy

Mikrobiota nie jest jednolitym tworem – w jej skład wchodzą zarówno bakterie potencjalnie promujące nowotworzenie, jak i takie, które wywierają działanie ochronne. Przykładami są szczepy probiotyczne, przede wszystkim Lactobacillus i Bifidobacterium, charakteryzujące się właściwościami przeciwzapalnymi oraz zdolnością do modulowania układu odpornościowego gospodarza. W licznych eksperymentach wykazano, że obecność wspomnianych bakterii może sprzyjać dojrzewaniu komórek dendrytycznych, zwiększać aktywność komórek NK (natural killer) oraz intensyfikować produkcję cytokin o profilu przeciwnowotworowym, np. interferonu gamma (IFN-γ). 

W kontekście immunoterapii nowotworowej – zwłaszcza terapii z wykorzystaniem inhibitorów punktów kontrolnych (checkpoint inhibitors), takich jak przeciwciała anty-PD-1 czy anty-CTLA-4 – zwraca się uwagę na korelację między składem mikrobioty a odpowiedzią pacjentów na leczenie. Zauważono, że pacjenci z bogatszą mikrobiotą w Lactobacillus i Bifidobacterium często osiągają lepsze wyniki kliniczne, w tym dłuższy czas przeżycia wolnego od progresji (PFS). Uważa się, że mechanizm ten może być związany z wydzielaniem metabolitów bakteryjnych stymulujących limfocyty T oraz wzmacnianiem działania czynników immunostymulujących, takich jak interleukina-12 (IL-12), co finalnie przekłada się na skuteczniejszą eliminację komórek nowotworowych.

Ponadto, badania na modelach zwierzęcych sugerują, że suplementacja probiotykami może ograniczać immunosupresyjny wpływ niektórych patogenów jelitowych, zwiększając tym samym efektywność terapii opartej na przeciwciałach monoklonalnych. W kilku próbach klinicznych prowadzonych na pacjentach z zaawansowanymi nowotworami, w tym rakiem jelita grubego czy czerniakiem, obserwowano korzystne zmiany w składzie mikrobioty po zastosowaniu probiotyków, co wiązało się z poprawą parametrów odpowiedzi immunologicznej.

Mikrobiota a skuteczność chemioterapii i radioterapii

Rola mikrobioty w terapii przeciwnowotworowej nie ogranicza się jedynie do immunoterapii. Coraz więcej dowodów wskazuje, że skład mikrobiomu jelitowego może istotnie modulować efekty zarówno chemioterapii, jak i radioterapii. Jeden z kluczowych mechanizmów polega na regulacji metabolizmu leków chemioterapeutycznych. Niektóre bakterie jelitowe produkują enzymy zdolne do modyfikacji struktury leków, co może wpływać na ich biodostępność i toksyczność wobec komórek nowotworowych. Z jednej strony może to ograniczać skuteczność terapeutyczną (poprzez dezaktywację lub obniżenie stężenia leku w krążeniu), z drugiej zaś – w sprzyjających warunkach – przyczyniać się do selektywnego działania na komórki guza, jednocześnie minimalizując efekty uboczne. 

Podobnie dzieje się w przypadku radioterapii, która często bywa ograniczana przez uszkodzenia błony śluzowej jelit. Prawidłowa mikrobiota pełni rolę naturalnej bariery, chroniąc enterocyty przed nadmierną odpowiedzią zapalną i uszkodzeniami wywołanymi promieniowaniem jonizującym. Badania wskazują, że bakterie probiotyczne mogą stymulować odbudowę nabłonka jelitowego oraz ograniczać przepuszczalność bariery jelitowej, co przekłada się na mniejszą liczbę powikłań, takich jak biegunki popromienne. Dodatkowo, niektóre metabolity bakteryjne (np. krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe) posiadają właściwości przeciwzapalne i regeneracyjne, co może ułatwiać gojenie uszkodzonej tkanki.

Wyniki dotychczasowych analiz podkreślają znaczenie spersonalizowanego podejścia do leczenia onkologicznego, w którym ocena i ewentualna modyfikacja składu mikrobioty mogłyby stanowić uzupełnienie klasycznych strategii terapeutycznych. Coraz częściej rozważa się jednoczesne stosowanie probiotyków, prebiotyków oraz innych interwencji żywieniowych w celu poprawy tolerancji i efektywności chemioterapii bądź radioterapii. W przyszłości analiza profilu mikrobioty pacjenta może stać się rutynowym elementem planowania leczenia, pozwalając na precyzyjniejsze dostosowanie terapii oraz zwiększenie jej skuteczności.

 

Podsumowanie 

Znaczenie mikrobioty w uzupełnianiu terapii przeciwnowotworowych coraz wyraźniej uwidacznia się zarówno w badaniach doświadczalnych, jak i w pierwszych próbach klinicznych. W przypadku immunoterapii — takiej jak stosowanie inhibitorów punktów kontrolnych (m.in. anty-PD-1, anty-CTLA-4) — właściwy skład mikrobioty może wzmacniać odpowiedź układu odpornościowego, co przekłada się na skuteczniejszą eliminację komórek nowotworowych i wydłużenie przeżycia pacjentów. Mechanizmy te obejmują zarówno zwiększoną aktywację limfocytów T i komórek NK, jak i modulację produkcji cytokin odpowiedzialnych za procesy pro- i przeciwnowotworowe.

Korzystny wpływ zbilansowanej mikrobioty dotyczy też bardziej klasycznych metod leczenia — chemioterapii i radioterapii. Po pierwsze, prawidłowa społeczność mikroorganizmów może regulować metabolizm leków, wpływając na ich biodostępność i skuteczność. Po drugie, dzięki działaniu przeciwzapalnemu i wzmacnianiu bariery jelitowej, wspiera procesy regeneracyjne, ograniczając przy tym skutki uboczne, takie jak uszkodzenia śluzówki czy biegunki. W praktyce klinicznej obserwuje się też coraz częstsze wykorzystanie probiotyków w celu złagodzenia toksyczności leczenia oraz poprawy ogólnej kondycji pacjenta.

Wciąż jednak przed nami wiele wyzwań. Po pierwsze, nie jest jasne, jakie konkretne szczepy probiotyczne (i w jakich proporcjach) zapewniają optymalne rezultaty. Poszczególne bakterie różnią się aktywnością immunomodulującą, zdolnością do zapobiegania stanom zapalnym czy wpływem na metabolizm leków. Po drugie, dylematem pozostaje czas trwania interwencji w skład mikrobioty — nie wiadomo, czy należy wprowadzać probiotyki wyłącznie w trakcie leczenia onkologicznego, czy też już na etapie profilaktyki i przez jaki okres po zakończeniu terapii należy je podawać.

Kolejnym obszarem wymagającym wyjaśnienia jest rola czynników indywidualnych — różnice genetyczne pacjentów (w tym wrodzone warianty genów związanych z układem odpornościowym), nawyki żywieniowe czy obecność chorób współistniejących (np. cukrzycy, otyłości) mogą znacząco zmieniać odpowiedź na daną kompozycję probiotyków. Ponadto, interakcje pomiędzy poszczególnymi składnikami diety (takimi jak błonnik, tłuszcze czy polifenole) a mikrobiotą mogą decydować o skuteczności i bezpieczeństwie prowadzonej terapii.

Mimo tych niewiadomych, stale rośnie liczba badań wskazujących na potencjał spersonalizowanych podejść do leczenia, w których profil mikrobioty staje się kolejnym istotnym parametrem. W przyszłości można się spodziewać, że ocena mikrobiomu pacjenta (z wykorzystaniem m.in. technik omicznych) stanie się elementem rutynowej diagnostyki w onkologii. Wówczas lekarze, obok standardowego doboru chemioterapii, radioterapii czy immunoterapii, będą mogli kształtować skład mikrobioty (np. za pomocą probiotyków, prebiotyków lub dostosowanych diet), aby zmaksymalizować efektywność leczenia i ograniczyć działania niepożądane.

Rozwój tych strategii może też znaleźć zastosowanie w profilaktyce pierwotnej nowotworów — zwłaszcza u pacjentów obciążonych wysokim ryzykiem zachorowania (np. wrodzonymi mutacjami). Regularne monitorowanie oraz regulowanie mikrobioty może okazać się kluczem do spowolnienia lub nawet zahamowania procesów zapalnych i mutagennych na wczesnych etapach kancerogenezy. Wszystkie te obserwacje otwierają drogę do nowej gałęzi medycyny precyzyjnej, w której integracja wiedzy o układzie immunologicznym, genetyce i mikrobiocie umożliwi rozwj jeszcze bardziej skutecznych i bezpiecznych metod leczenia onkologicznego.

 

Autor: Dr n.med. Dariusz Godlewski – onkolog radioterapeuta, specjalista zdrowia publicznego. Pomysłodawca i założyciel Ośrodka Profilaktyki i Epidemiologii Nowotworów w Poznaniu. Jest autorem i współautorem kilkudziesięciu publikacji i wystąpień z zakresu epidemiologii nowotworów, genetyki onkologicznej i zdrowia publicznego. Jest także inicjatorem oraz realizatorem szeregu programów i kampanii profilaktycznych realizowanych zarówno w Wielkopolsce jak i na terenie całego kraju. Od wielu lat prowadzi wykłady z zakresu epidemiologii i profilaktyki nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka piersi, dla lekarzy i studentów Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Jest również założycielem Społecznej Fundacji „Ludzie dla ludzi” oraz doradcą medycznym Federacji Stowarzyszeń Amazonki.