Leczenie hormonalne raka piersi ma bardzo długą historię. Nie tak długą jak chirurgia, ale sięgającą XIX wieku. Dziś, kiedy znamy różne mechanizmy biologiczne, możemy śmiało powiedzieć, że to pierwsze znane leczenie celowane.

Zanim odkryta została rola receptorów hormonalnych w powstawaniu i rozwijaniu się raka piersi, zaobserwowano korzystny wpływ wyeliminowania estrogenów. Robi się to, wyłączając funkcję jajników. Ingerencja chirurgiczna w gospodarkę hormonalną zaczęła być w pewnym momencie zastępowana przez napromienianie, a później przez leczenie farmakologiczne – podawanie odpowiednich leków. I dziś właśnie farmakologia stanowi podstawę terapii.

Wiedza na temat znaczenia receptorów hormonalnych i poznanie tak zwanych szlaków przekazywania sygnałów w komórkach raka pozwoliła na wypracowanie sposobów postępowania. Pierwotnie hormonoterapię wykorzystywano u chorych na miejscowo zaawansowany i rozsiany nowotwór. Dobra odpowiedź na leczenie u bardzo wielu chorych spowodowała zainteresowanie badaczy i stopniowo przeniesiono tę terapię nie tylko do arsenału stosowanego u chorych we wczesnych postaciach raka piersi, ale także do profilaktyki.

Lekiem, który od kilkudziesięciu już lat ma ugruntowaną pozycję w terapii raka piersi, jest tamoksyfen. Ma on działanie antyestrogenowe i mówiąc obrazowo, „oszukuje” receptory estrogenowe. Przyłączając się do nich, uniemożliwia połączenie estrogenów krążących w organizmie z tymi receptorami i hamuje w ten sposób właściwe rozmnażanie się komórek raka. Tamoksyfen może być stosowany zarówno przed, jak i po menopauzie. Innym lekiem o działaniu antyestrogenowym jest fulwestrant, który swoim działaniem powoduje całkowitą dezintegrację receptora estrogenowego.

Przed erą tamoksyfenu podstawową metodą leczenia chorych przed menopauzą było wyeliminowanie funkcji jajników (zahamowanie wytwarzania estrogenów) poprzez operację lub napromienianie. Było to działanie nieodwracalne. Dziś można funkcję jajników wyłączyć farmakologicznie, podając goserelinę, i może to być działanie odwracalne zwłaszcza u młodych kobiet.

Na marginesie należy dodać, że podawanie gosereliny w czasie trwania chemioterapii u młodych chorych na potrójnie negatywnego raka piersi może sprzyjać zachowaniu płodności. Nie jest to zarejestrowane ani refundowane leczenie, ale stosowane jako uznana metoda działania.

Inny mechanizm powstrzymujący rozmnażanie komórek raka to wyeliminowanie estrogenów produkowanych poza jajnikami.

Po menopauzie, kiedy kończy się wytwarzanie estrogenów przez jajniki, uaktywniają się inne tkanki, takie jak wątroba, mięśnie, tkanka tłuszczowa, czy wreszcie sam nowotwór. Można zahamować powstawanie estrogenów w tych miejscach, podając leki, które blokują produkcję hormonów. Są to dwa rodzaje tzw. inhibitorów aromatazy. Jeden to anastrozol i letrozol, a drugi – egzemestan. Nie stosuje się inhibitorów aromatazy jako samodzielnej metody u chorych przed menopauzą.

Dziś wiemy na pewno, że korzyść ze stosowania hormonoterapii odnoszą tylko chorzy (mężczyźni też chorują na raka piersi!), u których w badaniu tkanki nowotworowej potwierdzono obecność receptorów steroidowych (estrogenowych, progesteronowych).

Hormonozależność raka piersi jest kluczem do wszystkich decyzji terapeutycznych. Bez informacji o obecności receptorów nie można zaplanować żadnego leczenia. Dlatego w czasie wstępnej diagnostyki zmian w piersiach bezwzględnie należy wykonać biopsję gruboigłową lub wspomaganą próżnią (przyjęło się określenie „biopsja mammotomiczna”). Uzyskuje się wtedy odpowiednio duży fragment tkanki, aby móc określić nie tylko rodzaj nowotworu, ale także jego cechy biologiczne. Stosowana do niedawna bardzo powszechnie biopsja cienkoigłowa tylko wyjątkowo daje możliwość oznaczenia receptorów i nie powinna być do tego celu wykorzystywana.

Określenie cech biologicznych nowotworu pomaga we właściwy sposób ułożyć plan postępowania. W przypadku braku receptorów hormonalnych i tzw. nadekspresji HER2 wiadomo, że należy rozważać zastosowanie chemioterapii. Coraz częściej chemioterapię stosuje się w takich przypadkach przed leczeniem operacyjnym.

U chorych z potwierdzoną obecnością receptorów hormonalnych w guzie nowotworowym hormonoterapia stanowi absolutnie niezbędny element postępowania.

W przypadku wczesnego raka piersi pierwszym etapem postępowania jest operacja. Po niej następuje leczenie systemowe (ogólnoustrojowe) i jeśli są wskazania, to także napromienianie.

Leczenie hormonalne może być jedyną formą uzupełniającej terapii systemowej, ale także może być prowadzone po zakończeniu chemioterapii, jeśli były do niej wskazania. Stosuje się je zarówno u chorych przed, jak i po menopauzie.

U chorych bardzo młodych (poniżej 35. roku życia) bardzo często prowadzi się podwójne leczenie, tj. farmakologiczne wyłączenie funkcji jajników poprzez comiesięczne podawanie zastrzyku gosereliny (o różnych nazwach handlowych) i dodatkowo tamoksyfenu. Ostatnio tamoksyfen bywa zastępowany lekiem z innej grupy, tj. inhibitorem aromatazy.

Czas prowadzenia hormonoterapii uzupełniającej i dobór właściwych leków ciągle jeszcze jest przedmiotem wieloletnich obserwacji. Pierwotnie stosowano ją przez dwa lata, później przez pięć, a dziś wiadomo, że korzystne jest przedłużone leczenie uzupełniające.

Tamoksyfen, mimo pojawienia się nowych leków o innych mechanizmach działania, nadal ma swoje miejsce w terapii uzupełniającej. Może być stosowany jako jedyny lek przez 10 lat u kobiet przed i po menopauzie, a także u mężczyzn. Może być elementem leczenia sekwencyjnego:

2–3 lata hormonoterapii inhibitorem aromatazy -> tamoksyfen 3–2 lata (lub dłużej);

2–3 lata hormonoterapii tamoksyfenem -> inhibitor aromatazy 5 lat;

5 lat hormonoterapii tamoksyfenem -> inhibitor aromatazy 5 lat.

Hormonoterapia jest bardzo dobrą metodą leczenia chorych w podeszłym wieku. Dotyczy to na przykład sytuacji, w której leczenie operacyjne nie jest wskazane z powodu złego stanu ogólnego czy chorób współistniejących.

Hormonoterapia odgrywa dużą rolę w leczeniu osób, u których doszło do nawrotu choroby.

Panuje dość powszechnie przekonanie, że pojawienie się przerzutów wiąże się bezwzględnie z koniecznością zastosowania chemioterapii. Tymczasem w przypadku raka hormonozależnego przede wszystkim rozważyć należy wykorzystanie właśnie terapii hormonalnej. Jeśli tylko jest to możliwe, to należy dążyć do wykonania biopsji z ogniska przerzutowego, ponieważ zdarza się, że ma ono inne cechy biologiczne niż zmiana pierwotna. Wówczas leczenie należy dopasować do aktualnego stanu receptorowego (zarówno receptorów hormonalnych, jak i HER2).

Jeżeli w ciągu pierwszego roku stosowania uzupełniającej hormonoterapii wystąpiły przerzuty, to jest bardzo prawdopodobne, że kolejna linia takiego leczenia nie będzie skuteczna.

Jeżeli do nawrotu choroby doszło po co najmniej dwóch latach stosowania uzupełniającej hormonoterapii lub po ponad roku od jej zakończenia, nie ma masywnych przerzutów w narządach miąższowych, choroba nie postępuje gwałtownie, to stanowczo trzeba podjąć próbę leczenia hormonalnego. Im dłużej utrzymuje się odpowiedź na hormonoterapię, tym większa szansa, że kolejne linie takiego leczenia również będą skuteczne.

I tu ważna jest kolejność podawanych leków.

U chorych przed menopauzą, które były leczone tamoksyfenem, powinno się podać goserelinę w połączeniu z inhibitorem aromatazy.

U chorych po menopauzie możliwości wyboru jest nieco więcej. Po leczeniu tamoksyfenem należy podjąć próbę leczenia fulwestrantem lub inhibitorem aromatazy (anastrozol, letrozol).

Po leczeniu inhibitorem aromatazy (anastrozolem lub letrozolem) – o ile nie ma przeciwwskazań – można włączyć leczenie tamoksyfenem lub egzemestanem (to też inhibitor aromatazy, ale o innych właściwościach, niż wymienione wyżej). Można także rozważać leczenie fulwestrantem.

Im dłużej trwa leczenie uzupełniające w postaci hormonoterapii, tym później, jak wynika z obserwacji, może dojść do nawrotu choroby.

Każdy z leków, o czym nie wolno zapominać, charakteryzuje się specyficznymi dla siebie działaniami niepożądanymi. W przypadku tamoksyfenu są to przede wszystkim tzw. objawy wypadowe, a zwłaszcza poty i uderzenia gorąca. Może być zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, a także przerost błony śluzowej macicy (endometrium), do powstania raka endometrium włącznie.

Wystąpienie któregoś z dwóch ostatnich objawów powinno spowodować natychmiastowe odstawienie leku i wdrożenie stosownej diagnostyki i leczenia.

Korzystną stroną działania tamoksyfenu jest chronienie kośćca przed osteoporozą.

W przypadku stosowania inhibitorów aromatazy nie wolno zapominać o badaniu w kierunku osteoporozy i stosowaniu stale suplementacji witaminą D₃. Nie wolno także zapominać o systematycznej aktywności fizycznej, która ma zapobiegać bólom w drobnych stawach, ale także osteoporozie. Aktywność fizyczna przeciwdziała również nadwadze i otyłości, co ma istotne znaczenie w przebiegu raka piersi: otyłość i nadwaga dwukrotnie zwiększają ryzyko nawrotu choroby. Mówiąc obrazowo, stan taki może zupełnie zniwelować korzyść, jaką przyniosłaby uzupełniająca hormonoterapia.

Rak hormonozależny uważany jest wprawdzie za chorobę o lepszym rokowaniu, jednak zawsze istnieje ryzyko nawrotu. Obserwuje się pierwotną lub wtórną oporność na hormonoterapię. Choroba może odezwać się nawet po kilkunastu latach. Nie jest całkiem jasny mechanizm tych późnych nawrotów. Wydaje się, że bardzo długo trwająca hormonoterapia jest korzystna, ale niepokoją właśnie późne nawroty.

Wieloletnie obserwacje i coraz doskonalsze metody badawcze doprowadziły do myśli o zastosowaniu nowych leków.

Z wielu badań klinicznych stopniowo dowiadujemy się, że łączenie hormonoterapii z lekami o innych punktach uchwytu na szlakach przekazywania sygnałów w komórkach może być korzystne, bo powoduje spowolnienie procesu rozwoju nowotworu i w wielu przypadkach poprawia jakość życia chorych. Niektóre z tych leków są już zarejestrowane (ewerolimus, palbocyklib), ale nie są jeszcze refundowane w Polsce, a nad innymi badania nadal trwają.

Autor: dr n. med. Maria Górnaś, onkologi kliniczny i radioterapeuta