Kategoria: leczenie raka piersi

Artykuł powstał w ramach projektu  pt.: „Wydawnictwa dla Amazonek”,  który realizowany jest dzięki dofinansowaniu ze środków Państwowego Funduszu Rehabilitacji Osób Niepełnosprawnych

Medycy są przemęczeni, sfrustrowani, pracują bez wsparcia administracyjnego i psychicznego. Coraz częściej stają się ofiarami hejtu. Lekarze – specjaliści myślą o odejściu z zawodu, ograniczeniu aktywności zawodowej, młodzi lekarze chcą wyjeżdżać z kraju. Ponad 20% czynnych w Polsce lekarzy to emeryci – kondycja polskiej kadry medycznej w drugim roku pandemii jest fatalna.

Tekst powstał na podstawie raportu z badań „Ostatni zgasi światło” nt. nastrojów polskich lekarzy w pandemicznej rzeczywistości, opublikowanego w grudniu 2021 roku przez Centrum Polityk Publicznych Uniwersytetu Ekonomicznego w Krakowie oraz Alertu Zdrowotnego: Zawody medyczne i inne zawody ochrony zdrowia w świetle pandemii COVID-19, przygotowanego przez Open Eyes Economy Summit..

Polska zajęła 32 miejsce na 35 ocenianych krajów – w rankingu Euro Health Consumer Index, oceniającym europejskie systemy opieki zdrowotnej. Mamy jeden z najniższych w Europie wskaźników zatrudnienia w poszczególnych grupach zawodów medycznych: 2,4 lekarzy/1000 mieszkańców (średnia OECD 3,5/1000), 5,1 pielęgniarek/1000 mieszkańców (średnia OECD 8,8/1000). Średni wiek lekarza w Polsce – 50,2 lata, lekarza specjalisty 54,2. Średni wiek pielęgniarki – 52,6 lat; a położnej 50,4. Mamy niekorzystną relację personelu pielęgniarskiego do lekarskiego; w Polsce przypada 2,1 pielęgniarki na 1 lekarza, w Niemczech na jednego lekarza przypada 3 pielęgniarki, (średnia OECD 2,7). Kształcimy za mało medyków, wskaźnik absolwentów studiów medycznych w Polsce to 11 osób na 100.000 mieszkańców, przeciętnie w krajach OECD – 13,1, w Czechach – 17,1.

Pandemia COVID-19 odsłoniła dramatyczny deficyt kadr medycznych w Polsce i pokazała, jak ogromną rolę dla zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów odgrywają medycy oraz sprawna organizacja ich pracy. 

Zdaniem samych lekarzy, niedobory personelu w ochronie zdrowia prowadzą do przepracowanie pracowników medycznych, uważa tak 71% badanych, wpływają na jakość udzielanych świadczeń (54%), a w dalszej kolejności decydują o dostępności do nich 43,8% wskazań. 

Ile pracuje polski lekarz?

Polscy medycy: lekarze, pielęgniarki położne, ratownicy medyczni pracują najczęściej wieloetatowo, w kilku podmiotach leczniczych. Średnia liczba miejsc pracy lekarza wynosi – 1,91, lekarza dentysty – 1,3, pielęgniarki – 1,62, położnej – 1,71.

Według Dyrektywy Unii Europejskiej z 2003 r. lekarz nie powinien pracować ponad przyjęty czas pracy ustalony na 48 godz. tygodniowo. Tymczasem ponad połowa badanych lekarzy (52%) pracuje zdecydowanie dłużej niż 10 godzin dziennie. Przeciętny tygodniowy czas pracy lekarza to: 

– do 40 godzin tygodniowo 26% lekarzy (w badaniu wzięli udział czynni lekarze emeryci do 88 roku życia); 

– 41-50 godzin w tygodniu pracuje 22% lekarzy; 

– 51-60 godzin tygodniowo spędza w pracy 21% badanych; 

– 61-70 godzin w ciągu tygodnia pracuje 15% badanych:

– 71-80 godzin tygodniowo pracuje 8% lekarzy;

– powyżej 80 godzin w tygodniu spędza w pracy 8% lekarzy.  

Tydzień pracy lekarzy jest na ogół dłuższy niż lekarek. Mężczyzn, pracujących 71-80 godzin lub ponad 80 godzin w tygodniu jest dwa razy więcej niż kobiet. I odwrotnie – kobiet pracujących krócej (do 40 godzin tygodniowo) jest blisko dwa razy więcej niż mężczyzn (odpowiednio 33% i 18%).

Ile zarabia polski medyk?

Wieloetatowość, przepracowanie lekarzy związane są nie tylko z niedoborem kadry medycznej, ale przede wszystkim z pieniędzmi. Niski poziom wynagrodzeń jest też ciągle wskazywany jako główny motywator i przyczyna migracji kadr medycznych. 

Pomimo wzrostu wynagrodzeń w ochronie zdrowia, etatowe wynagrodzenie polskiego lekarza specjalisty, jest najniższe w krajach OECD  i wynosi 1,4 średniej krajowej brutto. Wskaźnik ten w krajach, które znajdują się w czołówce rankingu, wynosi 5 średnich krajowych. Lekarz specjalista, pracując na jednym etacie, zarabia tam pięć średnich krajowych. 

Myśląc o pracy na jednym etacie, polski lekarz chciałby zarabiać: specjalista – 16 000 zł brutto, rezydent – 10 000 zł, a stażysta – 5 000 zł. 

Według ekspertów, wzrost wynagrodzeń powinien mieć charakter systemowy i objąć wszystkie grupy zawodów medycznych. Płace, w poszczególnych grupach powinny być uzależnione od kompetencji i odpowiedzialności. 

Ważne jest zabezpieczenie wprowadzenia kosztu pracy do wyceny procedur medycznych. Wprowadzane do tej pory podwyżki płac, na ogół były odpowiedzią na akcje protestacyjne poszczególnych zawodów medycznych i niedostosowane do zawodowej i specjalistycznej „siatki płac” w całym sektorze, co w konsekwencji prowadziło do kolejnych napięć i konfliktów w zespołach pracowników. 

Biurokracja, brak wsparcia i dobrej organizacji pracy

Niedobory wysoko wykwalifikowanego personelu medycznego skutkują obniżeniem jakości usług i pogorszeniem dostępności do świadczeń. Pandemia pokazała jak ważna jest modyfikacja zadań i ról, aby maksymalnie wykorzystać medyczne kwalifikacje personelu i odciążyć medyków od czynności administracyjnych i działań niemedycznych.

Pandemia utwierdziła lekarzy w przekonaniu o konieczności wprowadzenia do systemu zdrowotnego w Polsce zawodu asystenta lekarza i sekretarki medycznej. Wsparcia w zakresie czynności medycznych, lekarze oczekują za to, przede wszystkim od pielęgniarek i położnych (48,5% odpowiedzi), których samodzielność powinna być poszerzana. 

Lekarzom przyniosłaby satysfakcję praca zapewniająca rozwój specjalistyczny w ramach szkoleń organizowanych poza miejscem pracy (50%); praca, która wykonywana jest na dobrze przygotowanym stanowisku pracy (47%) oraz praca charakteryzująca się autonomią (41%).

Agresja i hejt – pandemiczne doświadczenie lekarzy 

Lekarze coraz częściej padają ofiarą hejtu i agresji. W badaniach przeprowadzonych w 2020 roku, z agresją i hejtem spotkało się 27% lekarzy i lekarzy dentystów. Rok później, w 2021 roku, już prawie połowa badanych medyków zetknęła się z negatywnymi, agresywnymi komentarzami lub zachowaniem, skierowanym do nich bezpośrednio lub osób im bliskich. 

Hejtu częściej doświadczały osoby zatrudnione w szpitalach i lecznictwie zamkniętym (53,7%) oraz młodzi lekarze. Ponad 60%, biorących udział w badaniu lekarzy rezydentów, doświadczyło hejtu w czasie pandemii. Problem ten dotknął także większość stażystów (56,5%). Lekarze spotkali się z agresją bezpośrednią oraz hejtem w Internecie. Najczęściej zachowania takie dotykały bezpośrednio lekarzy (88%), ale część badanych wskazywała, że hejt dotyczył również osób im bliskich: dzieci (7%), innych członków rodziny (5%), znajomych (9%). Lekarze najczęściej byli wyzywani, obrażani ale pojawiły się także ataki w postaci: trudności z zapisaniem dzieci do przedszkola lub szkoły, niszczeniem mienia (3%), a nawet bezpośrednimi napaściami. 

W opinii badanych przyczyną hejtu był zazwyczaj: brak szacunku dla personelu medycznego, uważało tak 76% badanych, roszczeniowość pacjentów (69%), przeświadczenie napastników o swojej bezkarności (65%) oraz napięcia psychiczne wywołane niepewnością i strachem spowodowanymi pandemią (42%). W znacznie mniejszym stopniu zachowania agresywne przypisywano problemom psychicznym napastników (17%).

Według autorów „Alertu Zdrowotnego” w Polsce „zabrakło wyraźnego przeciwdziałania dyskryminacji pracowników medycznych w trakcie pandemii i kreowania wizerunku kompetentnego medyka, walczącego z epidemią i wymagającego wsparcia. Działania na rzecz kreowania dobrego stosunku do medyków są w Polsce konieczne, ponieważ proces ten został zakłócony przez nieodpowiedzialne zachowania wielu osób”.Pogarszająca się kondycja psychiczna lekarzy w pandemii

Wyniki badań pokazują, że zwiększa się częstość występowania lęku i zaburzeń stresowych wśród personelu medycznego w trakcie pracy w warunkach pandemii. Medycy mają symptomy wyczerpania psychicznego i fizycznego. Szacuje się, że nawet 60% lekarzy i pielęgniarek pracujących przy pacjentach zakażonych SARS-CoV-2 cierpi na zespół wypalenia zawodowego. 

W omawianym badaniu z 2021 roku, zdecydowana większość lekarzy (58%) uznała, że praca w stanie epidemiologicznym wpłynęła negatywnie na ich kondycję psychiczną. Rok wcześniej taki negatywny wpływ zauważyło 35% badanych. Widać wyraźnie, że im dłużej medycy pracują w warunkach pandemii tym pogorsza się ich samopoczucie i zdrowie psychiczne. 

Praca w czasie epidemii najmocniej wpłynęła stan psychiczny rezydentów. Aż 72% młodych lekarzy odczuło pogorszenie własnej kondycji psychicznej w 2021 roku. W przypadku specjalistów oraz stażystów negatywny wpływ na własne samopoczucie psychiczne odczuł co drugi badany (odpowiednio 54% i 53%). Lekarki częściej dostrzegały pogorszenie własnej kondycji psychicznej ( 64% ), niż lekarze. Jednak i w grupie mężczyzn negatywny wpływ pracy w pandemii, na samopoczucie odnotowała ponad połowa (52%) badanych. 

Analizując dane dotyczące emocji i stanów towarzyszących lekarzom podczas pandemii, można wyraźnie zauważyć, destrukcyjny wpływ pracy w warunkach pandemicznych na  kondycję psychiczną.

Respondentów, w badaniu z 2020 roku i 2021 roku, poproszono o wskazanie pięciu najczęstszych emocji i stanów, które towarzyszyły im podczas pandemii. Na pierwszym miejscu lekarze stawiali obawę o życie i zdrowie bliskich.  

Blisko połowa badanych lekarzy odczuwała przeciążenie psychiczne, silny stres lub napięcie psychiczne (45%). 

Co trzeciemu lekarzowi towarzyszył niepokój, przemęczenie fizyczne lub napięcie fizyczne (37%). Bezradność odczuwało 35% respondentów, a niechęć do kontynuowania pracy 31% badanych. W porównaniu do badania z roku 2020 zmiany widoczne są przede wszystkim w następujących wymiarach: 

– przeciążenie psychiczne, silny stres, napięcie psychiczne (+15); 

– przemęczenie fizyczne, napięcie psychiczne (+21); 

– bezradność (+13); 

– niechęć do kontynuowania pracy (+15). 

Wyniki badań wskazują, że im dłużej trwa pandemia tym bardziej pogarsza się stan zdrowia psychicznego lekarzy. Na poziomie systemowym zabrakło realnego wsparcia psychologicznego dla personelu medycznego. Inicjatywy w zakresie 

zapewnienia opieki psychologicznej personelowi walczącemu z pandemią samorządy zawodowe. Jest to wsparcie niewystarczające. Personel medyczny powinien mieć możliwość uzyskania fachowej pomocy zarówno w miejscu pracy, jak i poza nim. W systemie wzmocniona być powinna rola psychologów współpracujących z kadrami medycznymi. 

Co po pandemii?

Niemal 70% badanych lekarzy, planuje zmiany w swojej aktywności zawodowej po pandemii. Aż 34% lekarzy myśli o ograniczeniu aktywności zawodowej, 12% chce wyjechać za granicę, tyle samo osób myśli odejściu z obecnego miejsca pracy, a 8% badanych rozważa całkowite odejście z zawodu. 

Pandemia najbardziej „dała w kość” najmłodszym lekarzom – rezydentom. Część młodych medyków była zmuszona wydłużyć specjalizację w wyniku pandemii, część zaczęła praktykować medycynę w czasach pandemii i w szpitalach covidowych. Rezydenci są też najbardziej obciążoną pracą grupą lekarzy. 

Co czwarty z rezydentów (24%) chciałby wyjechać za granicę lub ograniczyć aktywność zawodową (25%), co dziesiąty rozważa odejście z zawodu (11%), co szósty bierze pod uwagę możliwość odejścia z miejsca pracy (16%). 

Najczęstsze wskazywane przyczyny emigracji profesjonalistów medycznych od wielu lat są takie same: niskie wynagrodzenie, konieczność podejmowania pracy na kilku etatach, nadmierne obciążenie pracą i bariery w rozwoju zawodowym.

Autorzy Alertu Zdrowotnego podsumowują: „W perspektywie długofalowej rekomendowanym rozwiązaniem jest zwiększenie kształcenia na poszczególnych kierunkach zawodów medycznych oraz dostosowanie podziału ról i kompetencji profesjonalistów medycznych do współczesnych potrzeb zdrowotnych populacji. Nie wystarczy jednak ilościowy wzrost przyjęć na studia, jeśli wykształceni za publiczne pieniądze absolwenci nie będą podejmować pracy w kraju, wybierając zatrudnienie za granicą lub w bardziej atrakcyjnych sektorach gospodarki. Dlatego niezbędne jest wdrożenie skutecznych programów prowadzących zarówno do ilościowego wzrostu zatrudnienia, jak i zwiększenia atrakcyjności pracy w ochronie zdrowia jako priorytetowego zadania polityki publicznej państwa. Akceptacja systemowego rozwiązania wzrostu wynagrodzeń, partnerskie traktowanie i poszanowanie godności przedstawicieli wszystkich zawodów medycznych to elementarne składniki odpowiedniego (efektywnego i satysfakcjonującego) traktowania kadr systemu ochrony zdrowia. W okresie epidemii konieczna jest zmiana systemu zarządzania poprzez decentralizację ośrodków decyzyjnych oraz korzystanie z wiedzy eksperckiej w zakresie chorób zakaźnych i zdrowia publicznego, zamiast kierowania się uwarunkowaniami politycznymi”.

Autor: Dr n.med. Dariusz Godlewski – onkolog radioterapeuta, specjalista zdrowia publicznego. Pomysłodawca i założyciel Ośrodka Profilaktyki i Epidemiologii Nowotworów w Poznaniu. Jest autorem i współautorem kilkudziesięciu publikacji i wystąpień z zakresu epidemiologii nowotworów, genetyki onkologicznej i zdrowia publicznego. Jest także inicjatorem oraz realizatorem szeregu programów i kampanii profilaktycznych realizowanych zarówno w Wielkopolsce jak i na terenie całego kraju. Od wielu lat prowadzi wykłady z zakresu epidemiologii i profilaktyki nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka piersi, dla lekarzy i studentów Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Jest również założycielem Społecznej Fundacji „Ludzie dla ludzi” oraz doradcą medycznym Federacji Stowarzyszeń Amazonki. 

Artykuł powstał w ramach projektu  pt.: „Wydawnictwa dla Amazonek”,  który realizowany jest dzięki dofinansowaniu ze środków Państwowego Funduszu Rehabilitacji Osób Niepełnosprawnych

Od początku lat 80 obserwuje się gwałtowny wzrost zachorowalności na raka piersi we wszystkich grupach wiekowych. Skuteczniejsze metody rozpoznawania i leczenia chorób nowotworowych powodują, że zwiększa się jednocześnie odsetek całkowitych wyleczeń i wydłuża czas przeżycia chorych. Wiele pacjentek umrze z innych przyczyn niż rak piersi. Najczęściej będą to choroby sercowo-naczyniowe [1,2]. Podkreśla się, że powikłania sercowo naczyniowe u chorych na raka piersi wynikają głównie z zastosowania w leczeniu antracyklin, trastuzumabu i innych leków celowanych oddziałujących na receptor HER2 oraz radioterapii uzupełniającej [3]. Najwyższe prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych istnieje w grupie pacjentów z czynnikami ryzyka szczególnie nadciśnieniem tętnicze oraz wiek powyżej 70 lat. Zaznacza się wyraźnie wzrost ryzyka powikłań sercowo naczyniowych w grupie pacjentów, u których zastosowano w leczeniu klika potencjalnie kardiotoksycznych metod terapii (np. antracykliny i trastuzumab) [3,4].

Stosowanie obecnie terapie onkologiczne mogą w dwojaki sposób wywołać powikłania sercowo-naczyniowe: w sposób bezpośredni zakłócić czynność serca lub też przyśpieszyć rozwój chorób układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza w przypadku występowania innych czynników ryzyka u pacjenta [4].

Według członków Grupy Roboczej Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego do spraw toksycznego wpływu leczenia onkologicznego na układ sercowo-naczyniowy, powikłania leczenia onkologicznego można podzielić na 9 głównych kategorii [5]: dysfunkcja mięśnia sercowego i niewydolność serca (HF); choroba wieńcowa (CAD); wady zastawkowe (nie opisywane dotąd podczas leczenia cytostatykami i lekami celowanymi molekularnie); zaburzenia rytmu serca, zwłaszcza wywołane lekami wydłużającymi odstęp QT; nadciśnienie tętnicze; choroby zakrzepowo-zatorowe; choroba naczyń obwodowych i udar mózgu; nadciśnienie płucne i powikłania osierdziowe.

Dysfunkcja mięśnia serca i niewydolność serca należą do najpoważniejszych  konsekwencji leczenia systemowego raka piersi [6,7]. Niektóre cytostatyki (antracykliny, antymetabolity, cyklofosfamid) mogą wywoływać trwałe uszkodzenie  komórki mięśnia sercowego prowadzące do ostrej lub przewlekłej niewydolności serca. Najczęściej obserwujemy niewydolność serca po zastosowaniu antracyklin. Jest to toksyczność zależna od dawki i kumulacyjna. Częstość dysfunkcji lewej komory w przypadku terapii antracyklinami wynosi od 2% w przypadku stosowania antracykliny w postaci liposomalnej do 26% w przypadku zastosowania doksorubicyny w dawce 550mg/m2 [5,8]. Kardiotoksyczność antracyklin (kardiotoksyczność typu I) jest skutkiem stresu oksydacyjnego, w którym wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS), a także w mniejszym stopniu reaktywnych form azotu (RNS), skutkuje uszkodzeniami strukturalnymi mięśnia sercowego.  Powstały w tej reakcji rodnik hydroksylowy uszkadza błony lipidowe, białka oraz kwasy nukleinowe. Uszkodzenia te są szczególnie istotne w tkankach serca, co spowodowane jest niewielką ilością enzymów odpowiedzialnych za inaktywację  ROS (głównie katalazy). Procesy te prowadzą do degradacji błon komórkowych, uszkodzeń na poziomie komórkowym, a procesy peroksydacji lipidów prowadzą dodatkowo do zjawisk mutagennych, co w efekcie skutkuje trwałym uszkodzeniem kardiomiocytów. [9-11]. 

U pacjentów leczonych antracyklinami i lekami celowanymi antyHER2 można zaobserwować dwa odrębne mechanizmy kardiotoksyczności: typ I i typ II.

Kardiotoksyczność typu I, związana z antracyklinami, jest zależna od dawki, nieodwracalna i związana ze zmianami strukturalnymi mięśnia serca.  Kardiotoksyczność typu II, wynikająca z działania trastuzumabu i innych leków anyty-HER2 nie jest zależna od dawki, jest w dużej mierze odwracalna, ale może również powodować zmiany strukturalne w badaniu histologicznym kardiomiocytu [12]. Mechanizm powstania obu tych toksyczności jest odmienny i dlatego w przypadku skojarzenia antracyklin i leków celowanych anyHER2 dochodzi do kumulacji działań niepożądanych w układzie sercowo-naczyniowym [13].

Mechanizm kardiotoksyczności leków działających na receptor HER2 i antracyklin przedstawiono schemtycznie  na ryc.1.

Rycina 1.

Ryzyko wystąpienia HF (która może wystąpić w ciągu godzin, tygodni lub lat po ekspozycji na antracykliny) wzrasta wraz ze skumulowaną dawką: 3-5% przy dawce 400 mg/m2, 7-26% przy dawce 550 mg/m2 i 18-48% przy dawce 700 mg/m2 doksorubicyny [14-16]. Częściej dochodzi do rozwoju poantracyklinowej objawowej HF u chorych bardzo młodych (<20 r.ż.)oraz w wieku powyżej 65 lat, a także u pacjentów po przebytej radioterapii klatki piersiowej oraz u osób z innymi czynniiami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych [17]. Według danych SEER (ang. Surveillance, Epidemiology, and End Results) skumulowana częstość występowania HF po 10 latach wyniosła 38%, w przypadku zastosowania chemioterapii z antracyklinami, 32.5% po zastosowaniu schematów bez antracyklin, w porównaniu z 29% u chorych na raka piersi, nie otrzymujących chemioterapii [18,19].

Dysfunkcja mięśnia sercowego i niewydolność serca może również wystąpić w związku ze stosowaniem leczenia innymi cytostatykami np. cyklofosfamidem (7-28%)[20] i docetakselem (2.3-8%) [15]. Ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności wynikające z zastosowania cytostatyków przedstawiono w tabeli 1.

Tabela1. Ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności podczas stosowania leczenia cytostatycznego [18].

Cytostatyk	Dawka	Rodzaj kardiotoksyczności	Częstość występowania
Doksorubicyna	>450mg/m2	Dysfunkcja lewej komory	>5%
Epirubicyna	>900 mg/m2	Dysfunkcja lewej komory	>5%
Paclitaksel	950-1000 mg/m2	Dysfunkcja lewej komory	1-5%
Paklitaksel	950-1000 mg/m2	Niedokrwienie mięśnia serca	<1%
Paklitaksel	950-1000 mg/m2	Wydłużenie QTc	<1%
Docetaksel	400-600 mg/m2	Dysfunkcja lewej komory	1-5%
Docetaksel	400-600 mg/m2	Niedokrwienie mięśnia serca	1-5%
Cyklofosfamid	>100-120 mg/kg	Dysfunkcja lewej komory	1-5%
Kapecytabina	280-300 g/m2	Niedokrwienie mięśnia serca	1-5%
5-Fluorouracyl	3-4 g/m2	Niedokrwienie mięśnia serca	1-5%

Ze względu na konieczność unikania kardiotoksyczności coraz częściej wprowadza się do leczenia wzesnego raka piersi schematy leczenia nie zawierające antracyklin lub z niższą kumulacyjną dawka antarcyklin (schematy sekwencyjne).

Wiele terapii celowanych, zwłaszcza przeciwciała monoklonalne i inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI), zakłócają szlaki molekularne kluczowe dla zdrowia układu sercowo-naczyniowego [12,13,21]. Częstość występowania dysfunkcji lewej komory w trakcie stosowania leków celowanych molekularnie przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Częstość występowania dysfunkcji lewej komory związanej z lekami celowanymi molekularnie  wykorzystywanymi w terapii przeciwnowotworowej [5].

Lek celowany molekularnie	Częstość występowania dysfunkcji lewej komory %
Trastuzumab  (bez antracyklin)	1.7-5.1
Trastuzumab u pacjentów otrzymujących jednocześnie antracykliny	20.1
Bewacyzumab	1.6 – 4
Lapatynib	0.2 – 1.5
Ewerolimus	<1

Najlepiej zbadana i opisana jest kardiotoksyczność  wynikająca z zastosowania trastuzumabu. Trastuzumab to rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1. Łączy się ono wybiórczo z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2 – HER2), hamując proliferację komórek, które wykazują zwiększoną ekspresję receptora HER2. Ponadto trastuzumab  jest silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC). Pobudza cytotoksyczność typu ADCC wobec komórek nowotworu wykazujących zwiększoną ekspresję receptora HER2 [22].

Wykazano, że szczególnie kardiotoksyczne jest jednoczasowe stosowania trastuzumabu i antracyklin, dlatego nie jest ono obecnie rekomendowane, nawet przy niskich dawkach kumulacyjnych doksorubicyny (<300 mg/m2) [23].

Badania prowadzone w leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi wykazały, że częstość zgonów z przyczyn sercowych i ciężkiej zastoinowej niewydolności serca nie różniła się istotnie między pacjentami leczonymi trastuzumabem a tymi, którzy nie otrzymywali tego leku ( różnica <4%). Jednak duża liczba pacjentów przerywała leczenie trastuzumabem z powodu bezobjawowego pogorszenia czynności serca [24,25]. Na uwagę zasługuje badanie FinHer , w którym trastuzumab podawano przez 9 tygodni  w połączeniu z taksanem przed chemioterapią z antracyklinami  (FEC) nie stwierdzając żadnych powikłań kardiologicznych w grupie chorych otrzymujących trastuzumab, a następnie antracykliny. Wytłumaczeniem tej obserwacji może być hipoteza, że zastosowanie trastuzumabu przed antracyklinami mogło pozwolić kardiomiocytom na regenerację przed chemioterapią [26,27].

Obecnie trwają badania nad identyfikacją biomarkerów, które można zastosować do wczesnego wykrywania kardiotoksyczności wywołanej przez trastuzumab,  między innymi  troponiną I (TnI) i peptydem natriuretycznym (proBNP) [5]. 

Trzeba podkreślić, że stosowanie trastuzumabu po antracyklinach lub w schematach leczenia  w ogóle nie zawierających antracyklin radykalnie zmniejszyło ryzyko objawów uszkodzenia serca. Z drugiej strony wykazano, że długotrwała ekspozycja na antracykliny może powodować zwiększoną ekspresję receptora HER2 na kardiomiocytach [28,29] i zwiększone ryzyko uszkodzenia serca w trakcie terapii antyHER2. 

Z cała pewnością nie wykazano różnic w kardiotoksyczności pomiędzy  różnymi schematami podawania trastuzumabu (co tydzień lub co 3 tygodnie) ani też, pomiędzy formą dożylna a podskórną tego leku [25,30].

W wielu publikacjach podkreśla się fakt, że kardiotoksyczność  trastuzumabu nie jest związana z jego dawka kumulacyjną. Jednak wykazano bezsprzecznie, że  wystąpienie powikłań kardiotoksycznych jest związane z długością ekspozycji na trastuzumab, im dłuższy czas ekspozycji, tym większe ryzyko wystąpienia powikłań kardiotoksycznych [25,31].

Problem kardiotoksyczności indukowanej pertuzumabem oceniano w kilku badaniach klinicznych.  W  neoadjuwantowym badaniu klinicznym NeoSphere nie zaobserwowano znaczącego wzrostu przypadków wystąpienia  dysfunkcji lewej komory wraz z dodaniem pertuzumabu do trastuzumabu [32] . 

Ciekawe są też wyniki pracy opublikowanej przez Lenihana i współpracowników, gdzie przedstawiono wyniki analizy przeprowadzonej na dużej bazie danych, 598 pacjentów leczonych pertuzumabem w celu oceny częstości występowania bezobjawowej dysfunkcji LVEF i objawów niewydolności serca. U W grupie leczonej podwójna blokadą antyHER2 u 6 pacjentów (6,5%) wystąpiła bezobjawowa dysfunkcja LVEF, a u 1 pacjenta (1,1%) wystąpiła objawowa niewydolność serca [33].

Wydaje się więc, że dodanie pertuzumabu do terapii zawierającej trastuzuamab nie zwiększa zupełnie ryzyka wystąpienia powikłań kardiotoksycznych, co próbuje się tłumaczyć brakiem wpływu pertuzumabu na dimeryzację receptorów HER kardiomiocytów [34].

W badaniu klinicznym III fazy KATHERINA, oceniającym leczenie uzupełniające chorych, których nie osiągnięto całkowitej remisji patologicznej po terapii neoadjuwantowej, co prawda częściej obserwowano zdarzenia niepożądane w ramieniu z TDM-1 (98.8% vs 93.3%), ale toksyczności sercowo- naczyniowe w tej grupie były rzadkie: u 2.0% chorych zaobserwowano nadciśnienie tętnicze w stopniu 3 lub 4, a u 1.2% spadła wartość frakcji wyrzutowej lewek komory.  Poważne objawy kardiotoksyczne opisano u 4 pacjentów w grupie trastuzumabu (0,6%) i 1 pacjenta w grupie T-DM1 (0,1%) [35].

Nieznaczne ryzyko kardiotosyczności związane jest z podawaniem wewnątrzkomórkowych inhibitorów kinazy tyrozynowej. W opublikowanej w 2017 metaanalizie oceniono 26 badań klinicznych (prawie 5500 pacjentów) pod kątem sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych indukowanych laptynibem. Stwierdzono, że wszystkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (zaburzenia rytmu serca, spadek LVEF i inne) dotyczyły tylko 3.00% leczonych, a częstość występowania dysfunkcji lewej komory i spadek LVEF wystąpił tylko u 1.70% chorych [36]. Neratynib z kolei na podstawie obecnie dostępnych publikacji uważany jest za lek pozbawiony ujemnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy [37].

Podczas stosowania niektórych terapii onkologicznych mogą pojawiać się zaburzenia rytmu serca. Najczęstszą przyczyną ich występowania jest wydłużenie odstępu QT. Trzeba pamiętać, że wydłużeniu odstępu QT sprzyjają zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne stosowanie innych preparatów, takich jak tamoksyfen, leki przeciwwymiotne, psychotropowe, niektóre antybiotyki, niektóre leki kardiologiczne, rywaroksabam [20]. Wydłużenie QT może prowadzić do zagrażających życiu zaburzeń rytmu, takich jak torsade de pointes czy też inne komorowe zaburzenia rytmu [5].

Najczęściej wydłużenie odstępu QT obserwuje się w trakcie stosowania leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej oraz jednego z inhibitorów kinaz cyklininozależnych (CDK4/6) – rybocyclibu [38].

W przypadku rybocyclibu wydłużenie odstępu QT dotyczyło około 3.3% pacjentów, przy czym nieco częściej dotyczyło chorych stosujących jednocześnie tamoksyfen [39].

Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi bardzo ważne jest, aby przed kwalifikacją do potencjalnie kardiotoksycznych terapii przeprowadzić dokładna ocenę podmiotową w celu ustalenia indywidualnych czynników ryzyka występujących u określonego chorego. Należą do nich choroby współistniejące takie jak: otyłość, siedzący tryb życia, palenie papierosów, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa, zaburzenia rytmu serca, inne choroby serca, choroby tarczycy, wcześniejsze leczenie onkologiczne, w tym radioterapia, rodzaj nowotworu, przyjmowane leki [5].

W przypadku leków, które mogą potencjalnie wywołać dysfunkcję mięśnia serca oraz niewydolność serca wskazane jest wykonanie echokardiografii, o ile to możliwe z oceną GLS. 

Zawsze w przypadku, gdy planujemy włączenie leków mogących wydłużać odstęp QT należy wykonać EKG i ocenić wyjściowe QTc [5,6].

Podczas prowadzenia leczenia konieczne jest wdrożenie postepowania monitorującego wystąpienie ewentualnych objawów sercowo-naczyniowych w zależności od stosowanej terapii i ryzyka wystąpienia poszczególnych powikłań [6].

Konieczna jest także współpraca z kardiologiem w celu ustalenia indywidualnego, optymalnego planu postepowania w przypadku pojawienia się objawów uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego [5,6].

Piśmiennictwo:

1.Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer, 2013; 49: 1374–1403.

2.Siegel R, DeSantis C, Virgo K et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2012. CA Cancer J Clin, 2012; 62: 220–241.

3.Ewer MS, Ewer SM. Cardiotoxicity of anticancer treatments. Nat Rev Cardiol, 2015; 12: 620.

4. Armstrong GT, Oeffinger KC, Chen Y et al. Modifiable risk factors and major cardiac events among adult survivors of childhood cancer. J Clin Oncol, 2013; 31: 3673–3680.

5. Zamorano JL, Lancelotti P, Rodriguez Muñoz D et al. Stanowisko ESC dotyczące toksycznego wpływu leczenia onkologicznego na układ sercowo-naczyniowy w 2016 roku, opracowane pod auspicjami Komisji ESC do spraw Wytycznych Postępowania. Kardiol Pol, 2016; 74: 1193–1233. doi: 10.5603/KP.2016.0156.

6. Bowles EJ, Wellman R, Feigelson HS, et al.Risk of heart failure in breast cancer patients after anthracycline and trastuzumab treatment: a retrospective cohort study. J Natl Cancer Inst. 2012;104:1293-1305.

7. Aleman BM, Moser EC, Nuver J, et al. Cardiovascular disease after cancer therapy. EJC Suppl. 2014;12:18-28.

8. Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer, 2003; 97: 2869–2879.

9. Doroshow JH. Anthracycline antibiotic-stimulated superoxide, hydrogen peroxide, and hydroxyl radical production by NADH dehydrogenase. Cancer Res, 1983; 43: 4543–4551. 

10. Barry E, Alvarez JA, Scully RE, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: course, pathophysiology, prevention and management. Expert Opin Pharmacother. 2007; (8): 1039-58.

11. Curigliano T, Cardinale D, Suter T, et al. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines Ann of Oncol, 2012; 23 (7): 155–166.

12. Ewer, S.M., Ewer, M.S., 2008. Cardiotoxicity profile of trastuzumab. Drug Saf. 31 (6),459–467

13. Leemasawat K, Phrommintikul A, Chattipakorn SC, Chattipakorn N Mechanisms and potential interventions associated with the cardiotoxicity of ErbB2‑targeted drugs: Insights from in vitro, in vivo, and clinical studies in breast cancer patients. Cellular and Molecular Life Sciences https://doi.org/10.1007/s00018-019-03340-w

14. Wouters KA, Kremer LCM, Miller TL, Herman EH, Lipshultz SE. Protecting against anthracycline-induced myocardial damage: a review of the most promising strategies. Br J Haematol. 2005;131:561- 578.

15. Martin M, Pienkowski T, Mackey J, et al. Adjuvant docetaxel for node-positive

breast cancer. N Engl J Med. 2005;352:2302-2313.

16. Barrett-Lee PJ, Dixon JM, Farrell C, et al. Expert opinion on the use of anthracyclines

in patients with advanced breast cancer at cardiac risk. Ann Oncol. 2009; 20:816-827.

17. Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer. 2003;97:2869-2879.

18. Curigliano G, Cardinale D, Dent S, et al. Cardiotoxicity of anticancer treatments: Epidemiology, detection, and management. CA Cancer J Clin. 2016;66(4):309-325. doi:10.3322/caac.21341

19. Crozier JA, Swaika A, Moreno-Aspitia A. Adjuvant chemotherapy in breast cancer: to use or not to use, the anthracyclines. World J Clin Oncol. 2014;5:529-538.

20. Yeh ET, Bickford CL. Cardiovascular complications cancer therapy: incidence, pathogenesis, diagnosis, and management. J Am Coll Cardiol. 2009;53:2231-2247.

21. Force T, Kolaja KL. Cardiotoxicity of kinase inhibitors: the prediction and translation of preclinical models to clinical outcomes. Nat Rev Drug Discov. 2011;10:111-126.

22. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344:783–792, 2001

23. Seidman, A., Hudis, C., Pierri, M.K., et al., 2002. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol.20 (5), 1215–1221

24. Telli, M.L., Witteles, R.M., Trastuzumab-related cardiac dysfunction. J. Natl. Compr. Canc. Netw.: JNCCN 9 (2), 243–249. 2011.

25. Telli, M.L., Hunt, S.A., Carlson, R.W., Guardino, A.E., 2007. Trastuzumab-related cardiotoxicity: calling into question the concept of reversibility. J. Clin. Oncol.25 (23), 3525–3533.

26. Joensuu, H., Kellokumpu-Lentinen, P., Bono, P., Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N. Eng. J. Med. 354(8), 809–820.2006

27. Bird, B.R., Swain, S.M., Cardiac toxicity in breast cancer survivors: review of potential cardiac problems. Clin. Cancer Res. 14 (1), 14–24.2008

28. Horie T, Ono K, Nishi H et al. Acute doxorubicin cardiotoxicity is associated with miR-146a-induced inhibition of the neuregulin- ErbB pathway. Cardiovasc Res 87:656–664. 2010

29. Gabrielson K, Bedja D, Pin S. et al. Heat shock protein 90 and ErbB2 in the cardiac response to doxorubicin injury. Cancer Res 67:1436–1441. 2007

30. Quartino AL, Hillenbach C, Li J et al. Population pharmacokinetic and exposure-response analysis for trastuzumab administered using a subcutaneous “manual syringe” injection or intravenously in women with HER2-positive early breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 77:77–88. 2016

31. Earl HM, Vallier AL, Dunn J, et al. Trastuzumab- associated cardiac events in the Persephone trial. Br JCancer 115:1462–1470.2016

32. Gianni, L., Pienkowski, T., Im, Y.H. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumaband trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or earlyHER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomized multicentre,open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 13, 25–32. 2012

33. Lenihan, D., Suter, T.M., Brammer, M. et al.Pooled anaylsis of cardiac safety in patients with cancer treated with pertuzumab. Ann. Oncol. 23, 791–800.2012

34. Franklin MC, Carey KD, Vajdos FF. et al. Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex. Cancer Cell 5:317–328.2004

35. von Minckwitz G, Huang C-S, Mano MS,et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 380:617-628. 2019.

36. Choi HD, Chang MJ Cardiac toxicities of lapatinib in patients with breast cancer and other HER2-positive cancers: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat (2017.) 166:927–936. 2017

37. Nerlynx (neratinib) [package insert] (2017). Puma Biotechnology, Los Angeles, CA

38. Kisqali, Charakterystyka produktu leczniczego, https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kisqali-epar-product-information_pl.pdf

39. Alomar M, Fradley MG Electrophysiology Translational Considerations in Cardio-Oncology: QT and Beyond.  Journal of Cardiovascular Translational Research https://doi.org/10.1007/s12265-019-09924-y

Autorka: dr n med. Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld, jest onkologiem klinicznym, pracuje w Klinice Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej w Narodowym Instytucie Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Państwowy Instytut Badawczy. Zawodowo koncentruje się na leczeniu chorych na raka piersi. Szczególnie interesuje się onkologią geriatryczną. Od ponad 10 lat jest członkiem SIOG (International Society of Geriatric Oncology), obecnie reprezentantem Polski w tej organizacji. Jest także członkiem PTO, PTOK, ESMO,  ASCO.

Artykuł powstał w ramach projektu  pt.: „Wydawnictwa dla Amazonek”,  który realizowany jest dzięki dofinansowaniu ze środków Państwowego Funduszu Rehabilitacji Osób Niepełnosprawnych

Wstęp.

Rak piersi jest od wielu lat najczęściej rozpoznawanym nowotworem wśród kobiet w Polsce. W roku 2017 stwierdzono 18529 zachorowań na raka piersi i 6670 zgonów z tego powodu [1]. Od początku lat 80 obserwuje się gwałtowny wzrost zachorowalności na raka piersi we wszystkich grupach wiekowych. Co więcej coraz skuteczniejsze metody rozpoznawania i leczenia chorób nowotworowych powodują, że zwiększa się odsetek całkowitych wyleczeń i wydłuża się czas przeżycia u chorych. Szacuje się, że na przykład w roku 2018, liczba kobiet, które żyją na świecie z diagnozą raka piersi postawioną w ciągu ostatnich 5 lat wynosi 6.87 milionów [2]. Wiele z tych kobiet umrze z innych przyczyn niż rak piersi. Najczęściej będą to choroby sercowo-naczyniowe [1,2]. Uważa się, że stosowane współcześnie, skuteczne metody leczenia raka piersi, wpływając na zmniejszenie ryzyka zgonu z powodu tego nowotworu jednocześnie mogą powodować wzrost ryzyka występowania powikłań sercowo- naczyniowych. Podkreśla się, że powikłania sercowo naczyniowe u chorych na raka piersi wynikają głównie z zastosowania w leczeniu antracyklin, trastuzumabu (i innych leków celowanych oddziałujących na receptor HER2) oraz radioterapii uzupełniającej [3]. Największe prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych istnieje w grupie pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze oraz wiek powyżej 70 lat. Trzeba także podkreślić, że zaznacza się wyraźnie wzrost ryzyka powikłań sercowo naczyniowych w grupie pacjentów, u których zastosowano w leczeniu klika potencjalnie kardiotoksycznych metod terapii (np. antracykliny i trastuzumab) [3,4].

W ostatnich latach odnotowuje się wyraźny wzrost zainteresowania tematem powikłań sercowo-naczyniowych mogących pojawić się podczas leczenia raka piersi, szczególnie leczonego radykalnie. Opublikowano wiele prac poświęconych metodom zapobiegania tym powikłaniom, zarówno poprzez bardziej staranną kwalifikację chorych do potencjalnie kardiotoksycznych metod terapii, jak również unikanie skojarzeń terapii o podobnym mechanizmie negatywnego oddziaływania na układ sercowo-naczyniowy oraz opracowaniu stosownych interwencji pozwalających uniknąć powikłań sercowo-naczyniowych [3,4].

Poniżej omówiono pokrótce najważniejsze zagadnienia z zakresu powikłań sercowo-naczyniowych związanych z leczeniem lekami celowanymi anty HER2. Leki z tej grupy znajdują zastosowanie w terapii chorych na raka piersi, u których stwierdzono zwiększoną ekspresję receptora HER2 (około 20% wszystkich chorych na raka piersi).  Jest to grupa pacjentów o złym rokowaniu, która jednakże może być skutecznie leczona przy pomocy leków oddziałujących na receptor HER2 [4]. Najczęściej stosuje się trastuzumab, pertuzumab,  koniugat trastuzumab emtazyna, lapatynib, neratynib. Leki z tej grupy z zasady kojarzy się z cytostatykami lub lekami hormonalnymi (antyestrogeny, inhibitory aromatazy), co często może dodatkowo zwiększać ryzyko wystąpienia uszkodzeń układu sercowo-naczyniowego [3,5].

Mechanizm kardiotoksyczności terapii antyHer2.

Receptor HER2 jest ważnym mediatorem wzrostu i różnicowania komórek. Bierze udział w embriogenezie serca [6]. W okresie  płodowym i noworodkowym rozwoju mięśnia serca występuje ekspresja  receptorów HER2, HER3 i HER4. U dorosłych, komórki mięśnia serca wykazują nadal ekspresję receptora HER2 i HER4 (ale nie HER3) [7, 8, 9]. Działanie trastuzumabu na mięsień sercowy poprzez receptor HER2 wynika głównie z aktywacji jądrowego czynnika transkrypcji k (NF-k). Aktywacja szlaków Akt i NF-k odbywa się również w przypadku oddziaływania sytuacji stresowych na miocyty [9]. Podczas stresu komórkowego, takiego jak niedotlenienie i stres oksydacyjny, białko zwane neureguliną jest uwalniane przez komórki śródbłonka znajdujące się w naczyniach wieńcowych i wsierdziu. Istnieją cztery rodzaje neuregulin: białka neureguliny 1 (NRG-1) należą do rodziny czynników wzrostu naskórka i wiążą się bezpośrednio z  receptorami HER3 i HER4, jednocześnie wiążąc jednostkę HER2 jako koreceptor. Powoduje to dimeryzację receptorów HER2 i aktywację szlaków przeżycia komórek, które z kolei hamują apoptozę komórkową. Dochodzi też do stymulacji produkcji śródbłonkowych tlenków azotu (eNOS) [10, 11,12]. 

Neuregulina 1 chroni serce poprzez kilka mechanizmów, które obejmują utrzymanie struktury miofibryli, promowanie przeżycia kardiomiocytów, ich wzrost i proliferację, równoważenie efektów adrenergicznych i utrzymanie homeostazy wapniowej, poprawę angiogenezy i stymulowanie różnicowania komórek macierzystych w kardiomiocyty [13,14,15]. Zatem w kardiomiocytach receptory HER2 mają kluczowe znaczenie dla neureguliny 1 i promowania jej ochronnego działania na serce. 

Prawidłowe funkcjonowanie receptorów HER2  jest  też ważne dla funkcji i struktury skurczu mięśnia sercowego. W eksperymentach na szczurzych kardiomiocytach przeciwciało anty-HER2 lub inhibitor HER1 / HER2 indukuje nieład i utratę miofibryli. Ponadto leki hamujące receptor HER2 i niektóre cytostatyki (doksorubicyna i paklitaksel) mają dodatkowo wpływ na uszkodzenie struktury miofibryli [7,11].

 Wyniki badań ekspresji genów serca myszy otrzymujących trastuzumab sugerują, że trastuzumab może uszkadzać kardiomiocyty przez upośledzenie funkcji skurczowej kardiomyocytów, a także naprawę DNA [16].

U pacjentów leczonych antracyklinami i lekami celowanymi antyHER2 można zaobserwować dwa odrębne mechanizmy kardiotoksyczności: typ I i typ II.

Kardiotoksyczność typu I, związana z antracyklinami, jest zależna od dawki, nieodwracalna i związana ze zmianami strukturalnymi mięśnia serca.  Kardiotoksyczność typu II, wynikająca z działania trastuzumabu nie jest zależna od dawki, jest w dużej mierze odwracalna, ale może również powodować zmiany strukturalne w badaniu histologicznym kardiomiocytu [17]. Mechanizm powstania obu tych toksyczności jest odmienny i dlatego w przypadku skojarzenia antracyklin i leków celowanych anyHER2 dochodzi do kumulacji działań niepożądanych w układzie sercowo-naczyniowym [5].

Mechanizm kardiotoksyczności leków działających na receptor HER2 przedstawiono na ryc.1.

Rycina 1. Mechanizm kardiotoksyczności leków działających na receptor HER2.

Powikłania sercowo- naczyniowe wynikające z leczenia trastuzumabem.

Trastuzumab to rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1, uzyskiwane z kultur tkankowych komórek jajnika chomika chińskiego metodami inżynierii genetycznej. Łączy się ono wybiórczo z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2 – HER2), hamując proliferację komórek, które wykazują zwiększoną ekspresję receptora HER2. Ponadto trastuzumab  jest silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC). Pobudza cytotoksyczność typu ADCC wobec komórek nowotworu wykazujących zwiększoną ekspresję receptora HER2 [18]. 

Wprowadzenie trastuzumabu do praktyki klinicznej w 1998 roku (rejestracja Food and Drug Administration)  zmieniło naturalną historię HER2 -dodatniego raka piersi, powodując, że wybitnie do tej pory złe wyniki leczenia zaczęły być porównywalne z  wynikami leczenia chorych na raki hormonozależne. W 2005 roku potwierdzono skuteczność trastuzumabu w leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi. Okazało się, że wprowadzenie trastuzumabu w tym wskazaniu zmniejsza względne ryzyko zgonu o około 33% [19]. 

Wstępne badania II fazy z trastuzumabem obejmujące chorych na uogólnionego raka piersi nie wykazały znaczącej kardiotoksyczności [20,21]. Jednak kluczowe badanie nad HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, prowadzone przez Slamona i wsp. [18], wykazało wyższy niż oczekiwano wskaźnik kardiotoksyczności w przypadku jednoczesnego stosowania antracyklin z trastuzumabem (27%) i paklitakselu z trastuzumabem (13%). Pacjenci otrzymujący antracykliny w tym badaniu otrzymali łączną dawkę doksorubicyny przekraczającą 300 mg / m2, co jest uznanym czynnikiem zwiększonego ryzyka kardiotoksyczności [18, 22]. Co ważniejsze, ocena serca nie została zdefiniowana prospektywnie w tym badaniu, dlatego niezależna ocena kardiologiczna mogła opierać się  jedynie na analizie retrospektywnej. Wysoki wskaźnik kardiotoksyczności podczas jednoczesnego podawania trastuzumabu i antracyklin zgłaszany w tym badaniu nie był  jednak obserwowany  również w innych pracach [3]. 

W badaniu klinicznym NOAH trastuzumab podawano jednocześnie z antracykliną w leczeniu neoadiuwantowym. Stosowano tam trzy cykle chemioterapii z antracyklinami (dawka skumulowana doksorubicyny 180 mg / m2). Zgłaszany wskaźnik objawowych zdarzeń sercowych był bardzo niski (2%), co potwierdza hipotezę, że podstawowe znaczenie ma skumulowana dawka antracyklin [23]. W kolejnym badaniu prowadzonym przez grupę naukowców z MD Anderson stosowano jednocześnie trastuzumab i chemioterapię opartą na antracyklinach w operacyjnym HER2 dodatnim raku piersi i nie wykazano zwiększonego odsetka kardiotoksyczności [24]. 

Retrospektywna analiza powikłań kardiologicznych siedmiu badań fazy II i III  nad trastuzumabem [23] opublikowana w 2002 roku obejmowała cztery podstawowe kryteria określające dysfunkcję serca: (1) kardiomiopatia ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) globalnie lub głównie zaznaczoną w obrębie przegrody międzykomorowej, (2) objawy niewydolności serca, zwłaszcza duszność, ortopnoe i obrzęki, (3) objawy niewydolności serca przebiegające z zaburzeniami rytmu, (4) bezobjawowy spadek LVEF o 10%, ale do mniej niż 55% lub spadek LVEF o 5%, ale do mniej niż 55%, z objawami podmiotowymi lub przedmiotowymi niewydolności serca. Zidentyfikowano 112 pacjentów spełniających powyższe kryteria dysfunkcji serca. Większość (n = 83) pacjentów miała co najmniej jeden objaw niewydolności serca i wszyscy, z wyjątkiem jednego, otrzymywali leczenie niewydolności serca, które obejmowało leki moczopędne, inhibitory ACE, beta-adrenolityki, glikozydy nasercowe i środki inotropowe. Potwierdzono, że 79% pacjentów osiągnęło kontrolę objawów podczas leczenia. Na podstawie tych danych zrezygnowano ostatecznie rekomendacji jednoczesnego stosowania trastuzumabu i chemioterapii opartej na antracyklinach u chorych na przerzutowego raka piersi.  Jednocześnie jednak  opracowano kolejne badania randomizowane  dotyczące wczesnego raka piersi w celu  oceny toksyczności jednoczesnego podawania antracyklin i trastuzumabu w sposób sekwencyjny i przy ścisłym monitorowaniu bezpieczeństwa serca  [22].

Badania prowadzone w leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi , takie jak National Surgical Adjuvant Breast and Bowel project (NSABP) B-31, North Central Cancer Tretment Group (NCCTG) N 9831, Herceptin Adjuvant (HERA), Breast Cancer International Research Group (BCIRG) 006, Finlandia Herceptin (Fin Her) i Programm Adjuvant Cancer Sein (PACS) 04 analizowały zastosowanie trastuzumabu po zakończeniu leczenia antracyklinami lub w ogóle po zakończeniu chemioterapii [ 19, 25 – 30]. Badania te wykazały, że częstość zgonów z przyczyn sercowych i ciężkiej zastoinowej niewydolności serca nie różniła się istotnie między pacjentami leczonymi trastuzumabem a tymi, którzy nie otrzymywali tego leku ( różnica <4%). Jednak duża liczba pacjentów przerywała leczenia trastuzumabem z powodu bezobjawowego pogorszenia czynności serca, co oceniano za pomocą echokardiografii lub  MUGA [26,27]. Co ciekawe, pomimo , że w badaniu FinHer trastuzumab podawano przez 9 tygodni  w połączeniu z taksanem przed chemioterapia z antracyklinami  (FEC),  nie stwierdzono żadnych powikłań kardiologicznych w grupie chorych otrzymujących trastuzumab, a następnie antracykliny. Wytłumaczeniem tej obserwacji może być hipoteza, że zastosowanie trastuzumabu przed antracyklinami mogło pozwolić kardiomiocytom na regenerację przed chemioterapią [30,31].

We wszystkich badaniach oceniających trastuzumab w leczeniu uzupełniającym skrupulatnie oceniano czynność serca w sposób prospektywny i włączono do nich jedynie pacjentów z prawidłową czynnością serca. Kryteria włączenia zwykle wymagały aby frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) wynosiła  ≥50% lub ≥55% i aby u pacjentów nie występowały wcześniej choroby serca, takie jak niewydolność serca, choroba niedokrwienna lub zastawkowa serca, arytmia (z wyjątkiem kontrolowanej arytmii przedsionkowej) lub źle kontrolowane nadciśnienie [28, 29, 32]. Wiek powyżej 80 lat i choroba wieńcowa również były w niektórych badaniach identyfikowane jako dodatkowe czynniki ryzyka [ 33, 34]. 

Wprowadzenie dość restrykcyjnych kryteriów włączania pacjentów do badan klinicznych może prowadzić do różnic w obserwowanych  odsetkach powikłań kardiotoksycznych trastuzumabu w opublikowanych badaniach klinicznych  a codzienną praktyką kliniczną [35]. Obecnie trwają badania nad identyfikacją biomarkerów, które można zastosować do wczesnego wykrywania kardiotoksyczności wywołanej przez trastuzumab,  między innymi  troponiną I (TnI) i peptydem natriuretycznym (proBNP) [26, 34]. 

Podsumowując trzeba podkreślić, że stosowanie trastuzumabu po antracyklinach [19, 25, 28, 29], lub w schematach leczenia  w ogóle nie zawierających antracyklin [19] radykalnie zmniejszyło ryzyko objawów uszkodzenia serca. Zjawisko to tłumaczone jest faktem, czasowego, odwracalnego zmniejszenia w kardiomiocytach ekspresji receptora HER2 w wyniku stosowania antracyklin [36]. Z drugiej strony wykazano, że długotrwała ekspozycja na antracykliny może powodować zwiększoną ekspresję receptora HER2 na kardiomiocytach [36,37]. 

Z cała pewnością nie wykazano różnic w kardiotoksyczności pomiędzy  różnymi schematami podawania trastuzumabu (co tydzień lub co 3 tygodnie) ani też, pomiędzy formą dożylna a podskórną tego leku [25, 38 – 40].

W wielu publikacjach podkreśla się fakt, że kardiotoksyczność  trastuzumabu nie jest związana z jego dawka kumulacyjną [ 39 ]. Jednak wykazano bezsprzecznie, że  wystąpienie powikłań kardiotoksycznych jest związane z długością ekspozycji na trastuzumab, im dłuższy czas ekspozycji, tym większe ryzyko wystąpienia powikłań kardiotoksycznych [30, 39, 40]                                                                                                                                               

Powikłania sercowo-naczyniowe wynikające z leczenia pertuzumabem.

Problem kardiotoksyczności indukowanej pertuzumabem oceniano w kilku badaniach fazy I. Kryterium wykluczającym udział pacjentów  w tych badaniach była niska wyjściowa frakcją wyrzutowa lewej komory ( <50%). U jednego pacjenta doszło do wystąpienia zawału mięśnia sercowego, u trzech  stwierdzono bezobjawowy spadek frakcji wyrzutowej lewej komory  (od 5% do 14%). Bezobjawowy wzrost poziomów BNP odnotowano u 50% pacjentów, bez spadku LVEF [41,42]. W  neoadjuwantowym badaniu klinicznym NeoSphere nie zaobserwowano znaczącego wzrostu przypadków wystąpienia  dysfunkcji lewej komory wraz z dodaniem pertuzumabu do trastuzumabu [43,44] . 

W przypadku uogólnionego raka piersi w badaniu klinicznym CLEOPATRA liczba zdarzeń niepożądanych związanych z uszkodzeniem mięśnia sercowego była  nieco niższa w grupie stosującej pertuzumab i trastuzumab i wynosiła  14,5% w porównaniu z 16,4% w grupie kontrolnej placebo i trastuzumab. Również liczba objawów kardiotoksycznych w stopniu 3 i 4 (głównie dysfunkcji lewej komory) była mniejsza w ramieniu badanym (z pertuzumabem) w porównaniu z ramieniem z placebo (odpowiednio 1,5 vs 3,8%) [45, 46].

Ciekawe są też wyniki pracy opublikowanej przez Lenihana i współpracowników, gdzie przedstawiono wyniki analizy przeprowadzonej na dużej bazie danych, 598 pacjentów leczonych pertuzumabem w celu oceny częstości występowania bezobjawowej dysfunkcji LVEF i objawów niewydolności serca. 331 pacjentów otrzymało tylko pertuzumab, 93 pacjentów otrzymało leczenie podwójną blokadą (pertuzumabem i trastuzumabem) , a pozostałe 175 otrzymywała pertuzumab w skojarzeniu z cytostatykiem innym niż antacykliny. U 6,9% chorych leczonych tylko pertuzumabem wystąpił bezobjawowy spadek frakcji wyrzutowej lewej, tylko u 1 pacjenta (0,3%) wystąpiła objawowa niewydolność serca. W grupie leczonej podwójna blokadą antyHER2 u 6 pacjentów (6,5%) wystąpiła bezobjawowa dysfunkcja LVEF, a u 1 pacjenta (1,1%) wystąpiła objawowa niewydolność serca. Wreszcie w grupie leczonej pertuzumabem i chemioterapią bez u 6 pacjentów (3,4%) rozwinęła się bezobjawowa dysfunkcja LVEF, a u 2 pacjentów (1,1%) wystąpiła objawowa niewydolność serca [47].

Wydaje się więc, że dodanie pertuzumabu do terapii zawierającej trastuzuamab nie zwiększa zupełnie ryzyka wystąpienia powikłań kardiotoksycznych, co próbuje się tłumaczyć brakiem wpływu pertuzumabu na dimeryzację receptorów HER kardiomiocytów [48].

Powikłania sercowo-naczyniowe wynikające z leczenia TDM-1.

Ryzyko wystąpienie kardiotoksyczności w trakcie leczenia koniugatem trastuzumabu i emtasyny (TDM-1) jest niewielkie, tym niemniej takie ryzyko istniej, ze względu na obecność trastuzumabu w cząsteczce. W badaniu EMILIA, w którym T-DM1 porównywano z lapatinibem i kapecytabiną u pacjentów z uogólnionym HER2 dodatnim rakiem piersi, dane dotyczące bezpieczeństwa zastosowania TDM1 były bardzo zachęcające: tylko u 8 (1,7%) pacjentów  frakcja wyrzutowa spadła poniżej 50%  i  co najmniej o 15 punktów procentowych poniżej wartości wyjściowej [49]. 

Również badanie III fazy TH3RESA  potwierdziło niski odsetek zdarzeń niepożądanych sercowo-naczyniowych podczas leczenie chorych na uogólnionego raka piersi koniugatem trastuzumabu i emtazyny [50].

W badaniu MARIANNE spadek  frakcji lewej komory zaobserwowano jedynie  u 0,8% leczonych. Należy przy tym wspomnieć, że toksyczność kardiologiczna w tym badaniu wystąpiła za to u 4,5% pacjentek leczonych w ramieniu kontrolnym trastuzumabem w skojarzeniu z chemioterapią [51].

 Niski odsetek toksyczności kardiologicznej obserwowano także w badaniach podsumowujących stosowanie T-DM1 w rutynowej praktyce klinicznej [52]. Podkreślić należy także, że w większości badań klinicznych z zastosowaniem trastuzumabu emtanzyny wyjściowa wartość LVEF pacjentów wynosiła ≥50%, a z udziału w nich wykluczono chorych z zastoinową niewydolnością serca, ciężkimi, wymagającymi leczenia zaburzeniami rytmu serca, zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, niestabilną chorobą wieńcową w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją lub z dusznością spoczynkową spowodowaną zaawansowaną chorobą nowotworową. 

 W badaniu klinicznym III fazy KATHERINA, oceniającym leczenie uzupełniające chorych, których nie osiągnięto całkowitej remisji patologicznej po terapii neoadjuwantowej, co prawda częściej obserwowano zdarzenia niepożądane w ramieniu z TDM-1 (98.8% vs 93.3%), ale toksyczności sercowo- naczyniowe w tej grupie były rzadkie: u 2.0% chorych zaobserwowano nadciśnienie tętnicze w stopniu 3 lub 4, a u 1.2% spadła wartość frakcji wyrzutowej lewek komory.  Poważne objawy kardiotoksyczne opisano u 4 pacjentów w grupie trastuzumabu (0,6%) i 1 pacjenta w grupie T-DM1 (0,1%) [53].

Mimo tak niskiego ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności zaleca się mimo wszystko ocenę LVEF przed rozpoczęciem leczenia T-DM1 oraz okresową jego kontrolę w trakcie prowadzenia leczenia [54].

Powikłania sercowo-naczyniowe lapatynibu z kapecytabiną.

Lapatynib jest inhibitorem podwójnej wewnątrzkomórkowej kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR, ErbB-1) oraz receptora HER2/neu (ErbB-2) komórek nowotworowych.

W kluczowym badaniu III fazy oceniającym połączenie lapatynibu z kapecytabiną opublikowanym w 2006 r. pacjenci leczeni wcześniej antracyklinami, taksanami i trastuzumabem, a którzy nadal mieli prawidłową LVEF zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kapecytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z lapatynibem. Zdarzenia sercowe zdefiniowano jako objawową niewydolność serca lub zmniejszenie LVEF o 20% lub więcej.  Częściej zdarzenia niepożądane sercowo-naczyniowe obserwowano w grupie otrzymującej lapatynib (2,45% vs 0,62%). Jednak w obu grupach ryzyko spadku LVEF lub wystąpienia objawowej niewydolności krążenia było stosunkowo niskie [55]. 

Późniejsze publikacje wydają się potwierdzać mniejsze ryzyko zaburzeń czynności lewej komory po zastosowaniu lapatynibu w porównaniu z trastuzumabem zarówno w monoterapii, jak i hormonoterapią (inhibitor aromatazy) [56,57].

W opublikowanej w 2017 metaanalizie oceniono 26 badań klinicznych (prawie 5500 pacjentów) pod kątem sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych indukowanych laptynibem. Stwierdzono, że wszystkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (zaburzenia rytmu serca, spadek LVEF i inne) dotyczyły tylko 3.00% leczonych, a częstość występowania dysfunkcji lewej komory i spadek LVEF wystąpił tylko u 1.70% chorych [58].

Powikłania sercowo-naczyniowe neratynibu.

Neratynib to doustny, nieodwracalny inhibitor kinaz tyrozynowych, inhibitor receptorów HER1, HER2 oraz HER4. Lek ten wykazuje aktywność w leczeniu HER2 dodatnich nowotworów, w tym głownie raka piersi. Podczas badań nad tym lekiem nie obserwowano  kardiotoksyczności  stopnia 3 lub 4 u pacjentów w badaniu fazy 2. Odnotowano  jedynie nieznaczne spadki frakcji wyrzutowej lewej komory  w porównaniu z wartościami początkowymi u pacjentów niezależnie od wcześniejszego leczenia trastuzumabem [59] . Kardiotoksyczność w badaniach fazy 3 (ExteNET i NEfERT-T) była minimalna [60, 61]. Nie zaobserwowano  też dowodów na zwiększoną późną  toksyczność, szczególnie u pacjentów otrzymujących neratynib w leczeniu uzupełniającym [62]. Neratynib został zatwierdzony do stosowania w leczeniu uzupełniającym po terapii opartej na trastuzumabie i obecnie charakterystyka produktu tego leku nie zawiera ostrzeżenia o kardiotoksyczności [63].

Czynniki ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych

Podstawową strategią  zapobiegania wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych jest  ocena pacjenta przed kwalifikacją do leczenia terapiami antyHER2.

Do najczęściej wymienianych czynników ryzyka wystąpienia objawów kardiotoksycznych należą: choroby mięśnia sercowego, niewydolność serca, bezobjawowa dysfunkcja lewej komory (LVEF <50%), choroba niedokrwienna serca, nadciśnienie tętnicze z przerostem lewej komory, kardiomiopatie, sarkoidoza z zajęciem mięśnia sercowego, znaczące zaburzenia rytmu serca, wcześniejsze leczenie antracyklinami lub innymi lekami kardiotoksycznymi, wcześniejsza radioterapia klatki piersiowej lub śródpiersia, wiek (populacja pediatryczna <18 lat; i > 50 lat dla trastuzumabu), cukrzyca, hipercholesterolemia, palenie papierosów, spożywanie alkoholu, otyłość, siedzący tryb życia [64].

Pacjenci ze stwierdzonym jednym lub więcej wymienionych czynników ryzyka, powinni być włączani do leczenia lekami z grupy terapii antyHEr2 z dużą ostrożnością. Powinni też pozostawać pod opieką kardiologa oraz częściej podlegać badaniom monitorującym bezpieczeństwo leczenia.

Odrębności terapii celowanej anty-HER2 w leczeniu raka piersi w wieku podeszłym.

Pacjenci powyżej 65 roku życia chorujący na raka piersi  stanowią bardzo różnorodną grupę, zarówno pod względem stanu biologicznego, jak i współwystępujących chorób. Ma to oczywiście zasadniczy wpływ na kwalifikowanie chorych do terapii przeciwnowotworowych. 

Zwykle uznaje się, iż podejmowanie decyzji o zakresie diagnostyki lub leczenia wyłącznie na podstawie wieku biologicznego jest błędem i może doprowadzić do zaniechania właściwego postępowania u osób, które potencjalnie by się do niego kwalifikowały. Niestety wciąż stosunkowo niewiele jest dostępnych zaleceń dotyczących leczenia osób w wieku podeszłym. Wynika to w dużej mierze z tego, iż przez wiele lat pacjenci z tej grupy wiekowej nie byli włączani do badań klinicznych. Dla przykładu- tylko 16% pacjentów w badaniach z zastosowaniem uzupełniającego leczenia trastuzumabem miało powyżej 60 lat [65, 66]. Zalecenia dotyczące zasad postępowania z pacjentami w podeszłym wieku zazwyczaj opierają się więc na analizach retrospektywnych, analizach podgrup lub ekstrapolacji wyników badań pacjentów młodszych. Niestety takie postępowanie wiąże się z dużym ryzykiem popełnienia błędu, a to z kolei ma wpływ na zarówno na bezpieczeństwo leczenia jak i na rokowania [67]. 

Na szczęście od kilku lat obserwuje się coraz większe zainteresowanie leczeniem raka piersi u pacjentów w wieku podeszłym oraz większy udział tej grupy chorych w badaniach klinicznych, co jest głównie zasługą działań Międzynarodowego Towarzystwa Onkologii Geriatrycznej (International Society of Geriatric Oncology, SIOG), które publikuje również zalecenia postępowania dla tych chorych [68, 69]. Obecnie zaleca się żeby pacjentów w podeszłym wieku oceniać według zasad całościowej oceny geriatrycznej a także analizować choróby współistniejące i stosowane leki. Wiadomo bowiem, iż występowanie poważnych chorób towarzyszących oraz konieczność pomocy w aktywnościach życia codziennego (activities of daily living, ADLs) lub podstawowych aktywnościach życia codziennego (instrumental activities of daily living, IADLs) zwiększa ryzyko wczesnego zgonu z przyczyn innych, niż sam rak piersi [70]. 

U pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi  oczywiście zawsze powinno się rozważać zastosowanie leczenia anty-HER2. Należy jednak szczególnie uważnie dokonać wyboru schematu leczenia mając na uwadze zwłaszcza ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. Preferowanymi schematami są te oparte na taksanach. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia powikłań warto rozważyć zastosowanie jako chemioterapii towarzyszącej trastuzumabowi 12 kursów paklitakselu, zwłaszcza u pacjentów z niskim ryzykiem nawrotu [71].

Dyskusyjne jest leczenie samym trastuzumabem, u tych pacjentów, u których wynik oceny geriatrycznej wyklucza zastosowanie chemioterapii. Dysponujemy obecnie jednak wynikami japońskiego badania III fazy RESPECT, w którym udowodniono, iż u pacjentek w wieku 70-80 lat za-stosowanie samego trastuzumabu może przynieść korzyść kliniczną [72]. U tych pacjentek, które nie kwalifikują się do leczenia chemioterapią, a u których występuje ekspresja receptorów hormonalnych można rozważyć zastosowanie leczenia anty-HER2 w skojarzeniu z hormonoterapią.

Możliwości prewencji powikłań sercowo-naczyniowych w leczeniu raka piersi.

W ostatnich latach coraz więcej publikacji poświęconych jest metodom umożliwiającym zapobieganie wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych u chorych leczonych onkologicznie. Jest to szczególnie istotne z uwagi na fakt, że metody leczenia wielu nowotworów, w tym szczególnie raka piersi pozwalają na całkowite wyleczenie coraz większej liczby pacjentów. Niestety część z tych pacjentów może zginąć w wyniku powikłań sercowo-naczyniowych wynikających z wcześniej potencjalnie kardiotoksycznej terapii. Według danych niemieckich w ostatnim czasie istotnie wzrosła  (do ponad 20%) liczba chorych, leczonych wcześniej z powodu rak piersi, która wymagała hospitalizacji z przyczyn kardiologicznych [2].

Wytyczne dotyczące monitorowania i zarządzania kardiotoksycznością wywołaną leczeniem są opracowane przez Europejskie Towarzystwo Onkologii Medycznej (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO) oraz European Society of Cardiology ( ESC) [ 54, 73 -75]. 

Podczas tworzenia planu leczenia należy dokładnie rozważyć indywidualne czynniki ryzyka dla każdego pacjenta, aby wybrać zarówno odpowiednią terapię, jak i niezbędny plan monitorowania wydolności serca. Chociaż zalecane jest ciągłe monitorowanie pacjentów leczonych trastuzumabem, wszystkie wytyczne wskazują, że nie określono optymalnego odstępu czasu pomiędzy kolejnymi ocenami. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowych są często wykluczani z badań, co powoduje, że jest niewiele danych na temat leczenia pacjentów z jakąkolwiek chorobą serca. Stanowi to niestety problem w codziennej praktyce klinicznej. Podkreśla to potrzebę badań, takich jak trwające badanie SAFE-HEaRT u pacjentów z niewielkim spadkiem LVEF [76].

Ocenia się różne możliwości oceny uszkodzenia mięśnia serca podczas terapii antyHER2. Dokonał się istotny postęp w technikach badań obrazowych serca (ECHO, MR, MUGA). Duże nadzieje wiąże się także z biomarkerami uszkodzenia mięśnia serca. Jednym z nich jest troponina. Rozwój technik laboratoryjnych pozwalających na wykrywanie niewielkich ilości troponiny wydaje się obiecujący. Szczególnie skuteczne wydaje się także skojarzenie badań obrazowania mięśnia sera z poziomem troponiny [77,78]. 

Prowadzone są także prace oceniające skuteczność wdrożenia leczenia farmakologicznego jako prewencji pierwotnej wystąpienia powikłań kardiotoksycznych. Ocenienie są preparaty z grupy beta blokerów (carvedilol), inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę i blokery receptora angiotensyny (telmisartan, candesartan, perindopril) [64].

Nie sposób także nie wspomnieć, że publikowane są także prace podkreślające rolę otyłości i nadwagi jako elementów znacznego ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności w trakcie leczenia antyHER2  oraz roli wdrażania technik walki z otyłością jako pierwotnej prewencji tych powikłań [79].

Podsumowanie.

Dzięki wieloletniemu doświadczeniu w badaniach klinicznych i  publikacjom opartym na codziennej praktyce, opracowano wytyczne dotyczące optymalnego zarządzania kardiotoksycznością pojawiającą się podczas terapii ukierunkowanych antyHER2. Rutynowe monitorowanie czynności serca, modyfikacja dawek lub zaprzestanie terapii przeciwnowotworowych oraz leczenie farmakologiczne wczesnej kardiotoksyczności przyczyniają się do poprawy wyników leczenia chorych na HER2 dodatniego raka piersi. Jednak w przypadku pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami serca lub u których rozwija się kardiotoksyczność w trakcie terapii, nadal nie mamy wystarczających możliwości  skutecznego leczenia. Szereg trwających badań z pewnością dostarczy dodatkowych informacji na temat ulepszonych technik monitorowania, interwencji i strategii optymalnego leczenia pacjentów z chorobą serca w wywiadzie oraz z objawami uszkodzenia mięśnia sercowego w trakcie terapii [80].

Piśmiennictwo:

1. Didkowska J, Wojciechowska U, Czaderny K, Olasek P, Ciuba A. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2017 roku. ISSN 0867-8251, Warszawa 2019, http://onkologia.org.pl/

2. Buddeke J, Gernaat SAM, Bots ML et al. Trends in the risk of cardiovascular disease in women with breast cancer in a Dutch nationwide cohort study. BMJ Open 2019;9:e022664. doi:10.1136/bmjopen-2018-022664

3. Dias A, Claudino W, Sinha R, Perez CA, Jain D. Human epidermal growth factor antagonists and cardiotoxicity—A short review of the problem and preventative measures. Critical Reviews in Oncology/Hematology 104 (2016) 42–51

4. Yu AF, Singh JC,Wang R et al. Cardiac Safety of Dual Anti-HER2 Therapy in the Neoadjuvant

Setting for Treatment of HER2-Positive Breast Cancer. The Oncologist 2017;22:642–647 www.TheOncologist.com

5. Leemasawat K,Phrommintikul A, Chattipakorn SC, Chattipakorn N Mechanisms and potential interventions associated with the cardiotoxicity of ErbB2‑targeted drugs: Insights from in vitro, in vivo, and clinical studies in breast cancer patients. Cellular and Molecular Life Sciences https://doi.org/10.1007/s00018-019-03340-w

6. Erickson, S.L., O’Shea, K.O., Ghaboosi, N., et al., 1997. ErbB3 is required for normal cerebellar and cardiac development: a comparison with ErbB2—and heregulin-deficient mice. Development 124, 4999–5011.

7. Sawyer, D.B., Zuppinger, C., Miller, T.A., Eppenberger, H.M., Suter, T.M., 2002.Modulation of anthracycline-induced myofibrillar disarray in rat ventricular myocytes by neuregulin-1beta and anti-erbB2: potential mechanism for trastuzumab-induced cardiotoxicity. Circulation 105 (13), 1551–1554.

8. Zhao, Y.Y., Sawyer, D.R., Baliga, R.R., et al., 1998. Neuregulins promote survival and growth of cardiac myocytes: persistence of ErbB2 and ErbB4 expression in neonatal and adult ventricular myocytes. J. Biol. Chem. 273 (17), 10261–10269.

9. Strasser, F., Betticher, D.C., Suter, T.M., 2001. Trastuzumab and breast cancer. N.Engl. J. Med. 345 (13), 996.

10. Jiang, Z., Zhou, M., 2010. Neuregulin signaling and heart failure. Curr. Heart Fail.Rep. 7 (1), 42–47.

11. Pentassuglia, L., Graf, M., Lane, H., Kuramochi, Y., Cote, G., Timolati, F., Sawyer, D.B.,Zuppinger, C., 2009. Inhibition of ErbB2 by receptor tyrosine kinase inhibitors causes myofibrillar structural damage without cell death in adult rat cardiomyocytes. Exp. Cell Res. 315, 1302–1312.

12. Sandoo, A., van Zanten, J.J., Metsios, G.S., Carroll, D., Kitas, G.D., 2010. The endothelium and its role in regulating vascular tone. Open Cardiovasc. Med. J.4, 302–312.

13. Strasser, F., Betticher, D.C., Suter, T.M., 2001. Trastuzumab and breast cancer. N.Engl. J. Med. 345 (13), 996

14. Feldman, A.M., Koch, W., Force, T.L., 2007. Developing strategies to link basic cardiovascular sciences with clinical drug development: another opportunity for translational sciences. Clin. Pharmacol. Ther. 81, 887–892.

15. Lemmens, K., Segers, V.F., Demolder, M., De Keulenaer, G.W., 2006. c Role ofneuregulin-1/ErbB2 signaling in endothelium-cardiomyocyte cross-talk. J. Biol.Chem. 281 (28), 19469–19477.

16. ElZarrad, M.K., Mukhopadhyay, P., Mohan, N., et al., 2013. Trastuzumab alters the expression of genes essential for cardiac function and induces ultrastructural changes of cardiomyocytes in mice. PLoS One 8 (11), e79543.

17. Ewer, S.M., Ewer, M.S., 2008. Cardiotoxicity profile of trastuzumab. Drug Saf. 31 (6),459–467

18. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344:783–792, 2001

19. Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 365:1273–1283, 2011

20. Baselga, J., Tripathy, D., Mendelsohn, J., Baughman S et al. 1996. Phase II study of weekly intravenous recombinant humanized anti-p185HER2 monoclonal antibody in patients with HER 2/neu−oevrexpressing metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 14, 737–744. 1996.

21. Pegram, M.D., Lipton, A., Hayes, D.F., Weber, B.L et al. Phase II study of receptor enhanced chemosensitivity using recombinant humanizedanti-p185HER2/neu monoclonal antibody plus cisplatin in patients with HER2/neu−overexpressing metastatic breast cancer refractory to chemotherapy treatment. J. Clin. Oncol. 16, 2659–2671. 1998

22. Seidman, A., Hudis, C., Pierri, M.K., et al., 2002. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol.20 (5), 1215–1221

23. Gianni, L., Eiermann, W., Semiglazov, V., Manikhas, A. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2−positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2−negative cohort. Lancet 375 (9712), 377–384.2010

24. Buzdar, A., Valero, V., Ibrahim, N., et al. Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5-fluouracil, epirubicin and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2 positive operable breast cancer: an update of the initial randomized study population and data of additional patients treated with the same regimen. Clin. Cancer Res. 13 (1), 228–233. 2007

25. Piccart-Gebhart, M., Procter, M., Leyland- Jones, B., et al.. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER 2 positive breast cancer. N. Eng. J. Med. 353,1659–1672.2005

26. Telli, M.L., Witteles, R.M., Trastuzumab-related cardiac dysfunction. J. Natl. Compr. Canc. Netw.: JNCCN 9 (2), 243–249. 2011.

27. Telli, M.L., Hunt, S.A., Carlson, R.W., Guardino, A.E., 2007. Trastuzumab-related cardiotoxicity: calling into question the concept of reversibility. J. Clin. Oncol.25 (23), 3525–3533.

28. Tan-Chiu, E., Yothers, G., Romond, E., et al., Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2overexpressing breast cancer:NSABP B-31. J. Clin. Oncol. 23, 7811–7819.2005

29. Perez, E.A., Suman, V., Davidson, N.E., et al., Cardiac safety analysis of doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without trastuzumab in the North Central cancer treatment group N9831 adjuvant breast cancer trial. J. Clin. Oncol. 26, 1231–1238. 2008

30. Joensuu, H., Kellokumpu-Lentinen, P., Bono, P., Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N. Eng. J. Med. 354(8), 809–820.2006

31. Bird, B.R., Swain, S.M., Cardiac toxicity in breast cancer survivors: review of potential cardiac problems. Clin. Cancer Res. 14 (1), 14–24.2008

32. Suter, T.M., Procter, M., van Veldhuisen, D.J., et al., Trastuzumab-associated cardiac adverse effects in the herceptin adjuvant trial. J. Clin. Oncol. 25 (25),3859–3865.2007.

33. Chavez-MacGregor, M., Zhang, N., Buchholz, T.A., et al.,Trastuzumab-related cardiotoxicity among older patients with breast cancer. J. Clin. Oncol. 31 (33),4222–4228.2013

34. Francis, S.A., Cheng, S., Arteaga, C.L., Moslehi, J., Heart failure and breast cancer therapies: moving towards personalized risk assessment. J. Am. HeartAssoc. 3 (1), e000780. 2014

35. McArthur, H.L., Chia, S., Cardiotoxicity of trastuzumab in clinical practice. N.Engl. J. Med. 357 (1), 94–95. 2007

36. Horie T, Ono K, Nishi H et al. Acute doxorubicin cardiotoxicity is associated with miR-146a-induced inhibition of the neuregulin- ErbB pathway. Cardiovasc Res 87:656–664. 2010

37. Gabrielson K, Bedja D, Pin S. et al. Heat shock protein 90 and ErbB2 in the cardiac response to doxorubicin injury. Cancer Res 67:1436–1441. 2007

38. Quartino AL, Hillenbach C, Li J et al. Population pharmacokinetic and exposure-response analysis for trastuzumab administered using a subcutaneous “manual syringe” injection or intravenously in women with HER2-positive early breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 77:77–88. 2016

39. Pivot X, Suter T, Nabholtz JMet al. Cardiac toxicity events in the PHARE trial, an adjuvant trastuzumab randomised phase III study. Eur J Cancer 51:1660–1666. 2015

40. Earl HM, Vallier AL, Dunn J, et al. Trastuzumab- associated cardiac events in the Persephone trial. Br JCancer 115:1462–1470.2016

41. Agus, D.B., Gordon, M.S., Taylor, C., et al., Phase I clinical study ofpertuzumab, a novel HER dimerization inhibitor, in patients with advancedcancer. J. Clin. Oncol. 23 (11), 2534–2543.2005

42. Yamamoto, N., Yamada, Y., Yutaka, F.,Phase I and pharmacokinetic study ofHER 2 targeted rhuMAB 2C4 (Pertuzumab, RO4368451) in Japanese patientswith solid tumors. Jpn. J. Clin. Oncol. 39 (4), 260–266.2009

43. Gianni, L., Pienkowski, T., Im, Y.H. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumaband trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or earlyHER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomized multicentre,open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 13, 25–32. 2012

44. Baselga, J., Gelmon, K.A., Verma, S. Phase II trial of pertuzumab andtrastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumabtherapy. J. Clin. Oncol. 28 (7), 1138–1144.2010

45. Baselga, J., Cortes, J., Kim, S.B., et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N. Engl. J. Med. 366 (2), 109–119. 2012

46. Swain, S.M., Ewer, M.S., Cortes, J., et al. Cardiac tolerability of pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel in patients with HER2-positive metastatic breast cancer in CLEOPATRA: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. Oncologist 18 (3), 257–264.2013

47. Lenihan, D., Suter, T.M., Brammer, M. et al.Pooled anaylsis of cardiac safety in patients with cancer treated with pertuzumab. Ann. Oncol. 23, 791–800.2012

48. Franklin MC, Carey KD, Vajdos FF. et al. Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex. Cancer Cell 5:317–328.2004

49. Verma, S., Miles, D., Gianni, L., et al., Trastuzumab emtansine forHER2-positive advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 367 (19), 1783–1791. 2012

50. Krop, I.E., Kim, S.B., Gonzalez-Martin, A. et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice for pretreated HER2-positiveadvanced breast cancer (TH3RESA): a randomized open label phase 3 trial. Lancet Oncol. 15 (7), 689–699.2014

51. Perez EA, Barrios C, Eiermann W, et al. Trastuzumab emtansine with or without pertuzumab versus trastuzumab plus taxane for human epidermal growth factor receptor 2-positive, advanced breast cancer: primary results from the Phase III MARIANNE study. J Clin Oncol 35(2):141–148

52. Vici P, Pizzuti L, Michelotti Aet al. A retrospective multicentric observational study of trastuzumab emtansine in HER2 positive metastatic breast cancer: a real-world experience. Oncotarget 8(34):56921–56931.

53. von Minckwitz G, Huang C-S, Mano MS,et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 380:617-628. 2019. 

54. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur J Heart Fail 2017;19:9-42.

55. Geyer, C.E., Forster, J., Lindquist, D., et al. Lapatinib plus capecitabine forHER2-positive advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 355 (26), 2733–2743.2006

56. Blackwell, K.L., Burstein, H.J., Storniolo, A.M., et al. Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women withErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol.28 (7), 1124–1130. 2010

57. Johnston, S., Pippen, J.J., Pivot, X. Lapatinib combined with letrozole versusletrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormonereceptor-positive metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 27, 5538–5546. 2009

58. Choi HD, Chang MJ Cardiac toxicities of lapatinib in patients with breast cancer and other HER2-positive cancers: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat (2017.) 166:927–936. 2017

59. Burstein HJ, Sun Y, Dirix LY, et al. Neratinib, an irreversible ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced ErbB2-positive breast cancer. J Clin Oncol 28(8):1301–1307. 2010

60. Awada A, Colomer R, Inoue K, et al. Neratinib plus paclitaxel vs trastuzumab plus paclitaxel in previously untreated metastatic ERBB2-positive breast cancer: the NEfERT-T randomized clinical trial. JAMA Oncol 2(12):1557–1564.2016

61. Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. ExteNET Study Group Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 17(3):367–377. 2016

62. Martin M, Holmes FA, Ejlertsen B, et al. ExteNET Study Group (2017) Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 18(12):1688–1700.2017

63. Nerlynx (neratinib) [package insert] (2017). Puma Biotechnology, Los Angeles, CA

64. Cardinale D, Caruso V,  Cipolla CM. The breast cancer patient in the cardioncology unit. J Thorac Dis 2018;10(Suppl 35):S4306-S4322. 2018

65. Piccart-Gebhart M, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER-2 positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659–72.

66. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673–84.

67. Bouchardy C, Rapiti E, Fioretta G, et al. Undertreatment strongly decreases prognosis of breast cancer in elderly women. J Clin Oncol 2003; 21: 3580–87.

68. Biganzoli L,Wildiers H, Oakman C, et al. Management of elderly patients with breast cancer: updated recommendations of the International Society of Geriatric Oncology (SIOG) and European Society of Breast Cancer Specialists (EUSOMA). Lancet Oncol 2012; 13:e148–60.

69. E. Brain, P. Caillet, N. de Glas, et al., HER2-targeted treatment for older patients with breast cancer: An expert position paper from the An expert position paper from the International Society of Geriatric Oncology. J Geriatr Oncol. 2019 Nov;10(6):1003-1013.

70. Satariano WA, Ragland DR. The effect of comorbidity on 3-year survival of women with primary breast cancer. Ann Intern Med 1994; 120: 104–10

71. Tolaney SM, Barry WT, Guo H, et al. Seven-year (yr) follow-up of adjuvant paclitaxel (T) and trastuzumab (H) (APT trial) for node-negative, HER2-positive breast cancer (BC). ASCO; 2017 [Abstract 511].

72. Sawaki M, Saito T, Baba S, et al. Evaluation of trastuzumab without chemotherapy asa postoperative adjuvant therapy in HER2-positive elderly breast cancer patients: randomized controlled trial (RESPECT). J Clin Oncol 2018;36 [suppl; abstr 510].

73. Cardoso F, Costa A, Senkus Eet al. 3rd ESO-ESMO international consensus guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 3). Ann Oncol 28(1):16–33.2017

74. National Comprehensive Cancer Network Breast Cancer (Version 3.2017). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf. Accessed 22 Feb 2019

75. Armenian SH, Lacchetti C, Barac A, et al. Prevention and monitoring of cardiac dysfunction in survivors of adult cancers: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 35(8):893–911. 2017

76. Lynce F, Barac A, Tan MT, et al.  SAFE-HEaRt: rationale and design of a pilot study investigating cardiac safety of HER2 targeted therapy in patients with HER2-positive breast cancer and reduced left ventricular function. Oncologist 22(5):518–525. 2017

77. Cardinale D, Colombo A, Torrisi R, et al. Trastuzumab induced cardiotoxicity: clinical and prognostic implications of Troponin I evaluation. J Clin Oncol 2010;28:3910-16.

78. Sawaya H, Sebag IA, Plana JC, et al. Early detection and prediction of cardiotoxicity in chemotherapy-treated patients. Am J Cardiol 2011;107:1375-80

79. Guenancia C, Lefevbvre A, Cardinale D, et al. Obesity as a risk factor for anthracyclines and trastuzumab cardiotoxicity in breast cancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2016;34:3157-65.

80. Jerusalem G, Lancellotti P, Kim S-B HER2+ breast cancer treatment and cardiotoxicity: monitoring and management. Vol.:(0123456789)1 3Breast Cancer Research and Treatment (2019) 177:237–250

Autorka: dr n med. Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld, jest onkologiem klinicznym, pracuje w Klinice Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej w Narodowym Instytucie Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Państwowy Instytut Badawczy. Zawodowo koncentruje się na leczeniu chorych na raka piersi. Szczególnie interesuje się onkologią geriatryczną. Od ponad 10 lat jest członkiem SIOG (International Society of Geriatric Oncology), obecnie reprezentantem Polski w tej organizacji. Jest także członkiem PTO, PTOK, ESMO,  ASCO.

Artykuł powstał w ramach projektu  pt.: „Wydawnictwa dla Amazonek”,  który realizowany jest dzięki dofinansowaniu ze środków Państwowego Funduszu Rehabilitacji Osób Niepełnosprawnych

Rak piersi

Wprowadzenie

Podstawowym czynnikiem ryzyka zachorowania na raka piersi jest wiek. Mediana wieku zachorowania na ten nowotwór wynosi około 60 lat. Ponad 40% kobiet z nowo rozpoznanym rakiem piersi ma 65 lat i więcej. Ponieważ obserwuje się wyraźne starzenie się społeczeństwa, możemy się spodziewać, że w kolejnych latach liczba chorych na raka piersi istotnie wzrośnie. 

Obecnie badania przesiewowe w większości krajów nie obejmują populacji kobiet powyżej 70 r.ż., głownie ze względu na mniejszą społeczną opłacalność tej procedury w porównaniu z populacją kobiet młodszych. Wynika to głównie z faktu obecności chorób towarzyszących, które ograniczają przewidywaną długość życia, a także wyższy koszt leczenia raka piersi u kobiet w podeszłym wieku. Poza tym prawdopodobieństwo regularnego zgłaszania się na przesiewową mammografię wśród kobiet starszych jest znacznie mniejsze. W konsekwencji u kobiet w wieku  powyżej 70 lat i więcej często rak piersi jest wykrywany w bardziej zaawansowanych stadiach, niż wśród kobiet młodszych.  Niektóre źródła podają, że ponad 40% pacjentek w wieku powyżej 65 lat ma postawione rozpoznanie raka piersi dopiero w momencie obecności przerzutów odległych.

Kolejnym bardzo ważnym problemem w populacji starszych chorych na raka piersi jest systemowe leczenie okołooperacyjne. Podczas gdy kwalifikacja tych pacjentek do leczenia endokrynnego nie stanowi większego problemu, to już decyzja odnośnie zakwalifikowania chorej do chemioterapii w wielu wypadkach wzbudza wśród onkologów wiele wątpliwości. Problem potęguje fakt, że starsze pacjentki rzadko wyrażają zgodę na udział w badaniach klinicznych, albo też spełniają kryteria, które wykluczają z udziału w badaniach. Ostatecznie pacjentki w wieku podeszłym są leczone nieoptymalnie, zwykle zbyt mało intensywnie, ale czasem mogą też być kwalifikowane do zbyt toksycznych dla nich metod leczenia – obie te ewentualności doprowadzają do sytuacji, w której ostateczne wyniki leczenia starszych chorych na raka piersi są gorsze.

Opublikowana w 2011 roku przez Smitha i współpracowników praca wykazuje, że chociaż wskaźnik śmiertelności  w Stanach Zjednoczonych z powodu raka piersi w populacji < 75 lat zmniejsza się od 1990 do 2007 roku o 2.5% rocznie, to u kobiet w wieku 75 lat  i więcej śmiertelność z powodu raka piersi zmniejszyła się tylko o 1.1% rocznie.  W Europie śmiertelność z powodu raka piersi zmniejszyła się w latach 2000–2004  w porównaniu z latami 1990–1994 i o 13%; spadek był jednak znacznie wyraźniejszy w grupie kobiet w wieku 35–64 lat – 17%, w porównaniu z zaledwie 6% w przypadku pacjentek w wieku 65 lat i więcej. 

Czynniki wpływające na wybór ścieżki postępowania

W większości krajów rozwiniętych za granicę wieku kalendarzowego określającą osoby starsze przyjmuje się 65 lat. Nikt jednak nie ma wątpliwości, że jest to granica umowna, a wiek kalendarzowy nie pokrywa się z wiekiem biologicznym. W wielu przypadkach kobiety w wieku lat 65 są osobami w pełni wydolnymi w warunkach większości krajów rozwiniętych, tym niemniej w krajach rozwijających się być może tę granicę należałoby ustawić znacznie niżej. Różnice pomiędzy społecznościami mogą być bardzo wyraźne, na przykład dla osób urodzonych w roku 2011, przewidywana długość życia w zależności od regionu zamieszkania jest szacowana na 48 do 82 lat.

Tak więc w momencie kwalifikowania starszej chorej na raka piersi do postępowania leczniczego powinniśmy dysponować informacjami nie tylko o cechach biologicznych raka piersi i stopniu zaawansowania, ale także o chorobach współistniejących, przyjmowanych lekach i przede wszystkim o wieku biologicznym pacjentki, gdyż ta informacja w kluczowy sposób powinna decydować o dalszym postępowaniu. Większość onkologów zajmująca się leczeniem chorych w podeszłym wieku zgadza się co do tego, że kluczowym elementem jest podzielenie grupy pacjentek starszych na osoby całkowicie wydolne, bez obciążeń innymi chorobami, nazwijmy je grupą „zdrową” (ang. fit) oraz pacjentki schorowane, z licznymi obciążeniami internistycznymi, które przyjęło się określać terminem osób „kruchych” (ang. frail). Proponowana ścieżka postepowania powinna więc głownie zależeć od wieku biologicznego pacjentki.

Ogólnie rzecz biorąc, zaawansowany wiek wiąże się ze zmniejszoną tolerancją na stres fizjologiczny, zwiększa się częstość występowania chorób współistniejących, narastają zaburzenia funkcji poznawczych, zmniejsza się też wsparcie społeczne. Można się spodziewać, że pacjent po 70 roku życia będzie cierpiał na przeciętnie trzy schorzenia współistniejące. Wykazano że choroby współistniejące takie jak niewydolność nerek, niewydolność wątroby oraz choroby naczyń mózgowych w największym stopniu wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zgonu z innych powodów niż rak piersi. Przyjmuje się, że obecność jakichkolwiek poważnych i przewlekłych chorób współistniejących ogrywa główną rolę w określaniu przewidywanego czasu przeżycia u starszych pacjentek z rozpoznanym rakiem piersi w wieku 50-79 lat.

Potwierdzają to w pewnym stopniu wyniki opublikowane w 2011  przez Schonberga i współpracowników. Oceniono w tej pracy dane dotyczące przyczyny zgonu u 66 000 kobiet starszych niż 67 lat, u których rozpoznano raka piersi w porównaniu odpowiednio dobraną grupą kobiet bez raka piersi. Kobiety z diagnozą raka przewodowego in situ (DCIS) oraz w I stopniu zaawansowania miały niższe ryzyko zgonu niż grupa kontrolna, a najczęstszą przyczyną zgonu były choroby układu sercowo-naczyniowego. Pacjentki ze zdiagnozowanym rakiem piersi w stadium II, miały większe ryzyko zgonu w porównaniu z grupą kontrolną, jednak wśród kobiet w wieku 80 lat i więcej, choroby układu krążenia były nadal najczęstszą przyczyną zgonu. Natomiast w przypadku kobiet z rakiem piersi zdiagnozowanym w III lub IV stopniu zaawansowania, rak piersi był najczęstszą przyczyną zgonu, nawet u najstarszych pacjentek.

Największy problem decyzyjny sprawia niewątpliwie kwalifikacja, lub podjęcie decyzji o rezygnacji z chemioterapii okołooperacyjnej.

Wydaje się, że najistotniejszy wpływ na podjęcie tej decyzji powinna mieć ocena tzw. stanu funkcjonalnego pacjentki, który jest definiowany jako zdolność do wykonywania rutynowych codziennych czynności. W badaniu Braithwaite i współpracowników oceniono 2200 chorych na raka piersi, które otrzymały chemioterapię uzupełniającą. Obecność ograniczeń stanu funkcjonalnego w tej grupie wiązała się ze starszym wiekiem kalendarzowym, niższym poziomem wykształcenia i otyłością. W okresie obserwacji (mediana 9 lat), wykazano, że u pacjentek z ograniczeniami stanu funkcjonalnego wzrosło ryzyko zgonu ze wszystkich przyczyn , ale nie z powodu raka piersi (HR 0.90; 95% CI 1.03-1.92).

Idealnie byłoby więc, aby wszystkie pacjentki w starszym wieku, które zgodnie z ogólnie obowiązującymi wytycznymi mają wskazania do chemioterapii okołooperacyjnej miały wykonaną całościową ocenę geriatryczną a przynajmniej ocenę stanu funkcjonalnego, co niestety w większości ośrodków nie jest możliwe, głownie z powodu braku czasu i wykwalifikowanego personelu medycznego. 

Badania przesiewowe

Od ponad 30 lat za główne determinanty poprawy przeżywalności chorych na raka uważa się wczesne wykrywanie choroby, a więc badania przesiewowe, które to umożliwiają (przesiewowa mammgrafia) oraz wprowadzenie metod leczenia uzupełniającego postepowanie chirurgiczne. Większość randomizowanych badań oceniających wartość badań mammograficznych nie obejmowała kobiet w wieku lat 75 i więcej. Zatem korzyści epidemiologiczne z wykonania badań przesiewowych w tej grupie wiekowej są nieznane. Badania obserwacyjne sugerują, że starsze kobiety, których przewidywania długość życia jest dłuższa niż 10 lat należy uwzględniać w badaniach przesiewowych. Szacuje się, że śmiertelność z powodu raka piersi zmniejsza się o około 0.2%, jeśli przedłuża się aktywny skryning mammograficzny powyżej 70 lat. Jednak w każdym przypadku decyzje, co do kontynuowania badań mammograficznych u kobiet starczych niż 70 lat należy podejmować indywidualnie, o ile nie pojawią się w tej kwestii inne wytyczne. 

Biologia raka piersi w podeszłym wieku

Większość dostępnych publikacji  podaje, że raki piersi u kobiet starszych przebiegają mniej agresywnie. Częściej w tej grupie rozpoznaje się raki hormonozależne, rzadziej obserwuje się zwiększoną ekspresję receptora HER2 oraz cechę G3 i wysokie wartości Ki67.

Szanse na zachorowanie na raka trójujemnego u kobiet w wieku < 40 lat są 1.53 raza większe niż pacjentek powyżej 60 lat, ale u 15-18% chorych starszych diagnozuje się ten niekorzystnie rokujący podtyp raka piersi.

Wiek nie wpływa znacząco na typ histologiczny raka, jednak raki zrazikowe, śluzowe, brodawkowate są nieco częstsze u starszych pacjentek.  Na przykład raki śluzowe stanowią 4-6% raków rozpoznawanych powyżej 75 roku życia, podczas, gdy u kobiet przed menopauzą diagnozowane są tylko u 1% chorych. 

Leczenie miejscowe raka piersi

Niewątpliwie, o ile nie ma bardzo istotnych przeciwskazań do przeprowadzenia znieczulenia, należy zaproponować chorym na raka piersi w I, II, a także, po leczeniu neoadjuwantowym, lub w wybranych przypadkach bez niego, w III stopniu zaawansowania, leczenie chirurgiczne, które może polegać na leczeniu z oszczędzeniem piersi lub przeprowadzeniu mastektomii. 

W wybranych przypadkach, to znaczy u chorych z przewidywanym czasem przeżycia krótszym niż 5 lat można zrezygnować z zabiegów w obrębie pachy, a także w ogóle z leczenia chirurgicznego przy zdiagnozowaniu postaci przedinwazyjnej raka piersi.

Wykazano, jednak, że często z różnych powodów rezygnuje się z leczenia chirurgicznego u kobiet w wieku podeszłym. W publikacji Bastiaannet i współpracowników obejmującej ponad 120 000 kobiet wykazano, że starszy wiej wiązał się ze zmniejszaniem odsetka operacji. Podczas, gdy u ponad 93% kobiet poniżej 80 lat przeszło operację, to odsetki wykonanych radykalnych zabiegów chirurgicznych z powodu raka piersi w grupach wiekowych 80-84 lata, 85-89 i ponad 90 lat wynosiły odpowiednio: 83%, 65% i 41%. Wykazano także, że pacjentki starsze, były rzadziej kwalifikowane do radioterapii po zabiegach oszczędzających pierś. U kobiet poniżej 75 roku życia zastosowano w takim przypadku radioterapię w ponad 90% przypadków, natomiast w grupach wiekowych 75-79 lat, 80-84, 85-89 i ponad 90 lat, odpowiednio w 86%, 71%, 36% i 15%. Jednak w tej publikacji nie podano zależności podjętych decyzji o radioterapii w zależności od czynników nawrotu choroby nowotworowej. W tej samej pracy podano, że wraz z wiekiem wzrastał odsetek kwalifikacji do terapii hormonalnej (bez leczenia chirurgicznego). Wynosił on od <1% wśród pacjentek w wieku poniżej 65 lat do 47% w grupie kobiet w wieku lat 90 i więcej.

W innym badaniu podjęto próbę odpowiedzi na pytanie, czy mniejsza liczba wykonywanych operacji wynika ze stanu funkcjonalnego lub wieku biologicznego pacjentek ze zdiagnozowanym rakiem piersi w I, II lub IIIA stopniu zaawansowania. W analizie wieloczynnikowej wykazano, że kobiety w wieku lat 85 i więcej miały znacznie mniejsze szanse na leczenie chirurgiczne raka piersi po uwzględnieniu ewentualnego negatywnego nastawienia chorej do zabiegu oraz stanu funkcjonalnego (iloraz szans [OR] 0,18, 95% CI 0,07– 0,44). Dane te sugerują, że w dyskwalifikacji starszych chorych do leczenia operacyjnego nie zawsze decydujące znaczenia mają obiektywne przesłanki.

Większość pacjentek bez ograniczenia stanu funkcjonalnego po leczeniu oszczędzającym powinna być kwalifikowana do uzupełniającej radioterapii. Jednak należy pamiętać, że już podczas wizyty podczas której omawia się z pacjentka opcje leczenia chirurgicznego, należy przedstawić jej informacje dotyczące radioterapii, gdyż część pacjentek może nie chcieć decydować się na radioterapię ze względu na obawy przed jej konsekwencjami lub ze względów socjalnych.

Systemowe leczenie okołooperacyjne

Starszym pacjentkom chorującym na wczesne postaci rak piersi, w doskonałym lub bardzo dobrym stanie sprawności można zaproponować leczenie uzupełniające zgodnie ze standardami obowiązującymi w leczeniu chorych młodszych. W przypadku pacjentek z licznymi obciążeniami internistycznymi, z zaburzeniami funkcji poznawczych i stanu funkcjonalnego, proponowane postępowanie należy przede wszystkim uzależnić od możliwości i celowości przeprowadzenia leczenia chirurgicznego. Jeśli leczenie chirurgiczne zostało przeprowadzone w większości przypadków chorych z przewidywanym czasem przeżycia szacowanym na 5 lat lub krócej, można zaniechać leczenia systemowego, a także radioterapii.  Natomiast chore, które nie zgadają się na operację lub nie mogą mieć przeprowadzonej operacji z uwagi na przeciwskazania medyczne powinny otrzymać leczenie hormonalne (w przypadku raków hormonozależnych) lub pozostać w obserwacji onkologa, czy też lekarza POZ.

Obecnie uważa się, że chore na raka piersi w wieku 65-70 lat powinny być wstępnie ocenione pod względem stanu ogólnego i obciążeń internistycznych przez onkologa i dopiero wstępnie wyselekcjonowane pacjentki, powinny mieć wykonane przesiewową ocenę geriatryczną (głównie pod kątem oceny stanu funkcjonalnego).  Rekomenduje się w tym celu skale  G8, VES-13, TRST 1+ lub wskaźnik kruchości Groningen. Wszystkie starsze chore również powinny mieć wykonaną tę ocenę. Kolejnym etapem, przed podjęciem ewentualnych decyzji co do leczenia może być konieczność, w przypadku niektórych pacjentek, wykonanie całościowej oceny geriatrycznej i konsultacja geriatry.

Takie postępowanie pomaga w wyodrębnieniu grupy starszych pacjentek, które powinny być kwalifikowane do chemioterapii lub całkowicie z niej zdyskwalifikowane. Dodatkowo zalecenia Międzynarodowego Towarzystwa Geriatryczno-Onkologicznego (SIOG) sugerują konieczność zastosowania seryjnej oceny stanu funkcjonalnego podczas leczenia chemioterapią uzupełniającą w celu jak najwcześniejszego zidentyfikowania pogorszenia stanu chorego i ewentualnego podjęcia działań interwencyjnych.

1. Zdrowi pacjenci (fit)

Podejście do leczenia „zdrowych” starszych chorych na raka piersi jest identyczne jak w przypadku młodszych kobiet i zależy przede wszystkim od oceny czynników ryzyka nawrotu choroby. U części pacjentek należy też, zgodnie z ogólnymi zasadami, zaproponować leczenie neoadjuwantowe.

Preferowanymi cytostatykami w leczeniu okołooperacyjnym tej grupy chorych są antracykliny i taksany. Jednak należy pamiętać o ryzyku wystąpienia uszkodzenia mięśnia serca po antracyklinach  i wykluczyć z terapii tą grupą cytostatyków kobiet z istotnymi obciążeniami kardiologicznymi. 

Pinder i współpracownicy w badaniu obejmującym 44 338 kobiet w wieku 66-80 lat w stopniu zaawansowania I-III, bez wcześniejszej historii niewydolności serca, wykazała, że przy medianie obserwacji wynoszącej 56 miesięcy, cechy niewydolności mięśnia sercowego  po 5 i 10 latach od zakończenia leczenia w grupie chorych, które otrzymały antracykliny (4 000 pacjentek) wyniosły 19% i 38%, podczas, gdy u pacjentek, które antracyklin nie otrzymały wyniosły one odpowiednio 18% i 33%. U pacjentek, którym w ogóle nie podano chemioterapii natomiast 15% i 29%. Częściej obserwowano objawy niewydolności serca u chorych czarnoskórych, z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i chorobą wieńcową.

Ewentualną opcją o nieco mniejszej kardiotoksyczności jest epirubicyna lub antracykliny liposomalne.

U pacjentek, które nie są kandydatami do antracyklin, można zastosować program TC (docetaksel z cyklofosfamidem). W  randomizowanym badaniu  klinicznym III fazy,  opublikowanym w 2009 roku  udowodniono, że podanie 4 cykli TC w porównaniu z 4 cyklami AC, zapewnia lepsze wyniki pod postacią wydłużenia zarówno mediany czasu do progresji choroby, jak i mediany całkowitego przeżycia w stopniu zaawansowania I-III w wieku ponad 65 lat. 

Inna możliwość to zastosowanie schematu CMF ( cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl), jednak nie jest to schemat preferowany ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia powikłań hematologicznych u chorych w podeszłym wieku. 

W przypadkach, gdy mamy do czynienia z pacjentkami z mniejszą wydolnością, czy też znacznymi obciążeniami internistycznymi rozsądną opcją może być zastosowanie leczenia paklitakselem podawanym w rytmie cotygodniowym przez 12 tygodni w dawce 60-80 mg/m2.

Monoterapia kapecytabiną nie jest zalecana jako schemat leczenia uzupełniającego u pacjentek w starszym wieku. W randomizowanym badaniu III fazy, obejmującym 633 chore na wczesne postaci raka piersi w wieku 65 lat i więcej, które zostało opublikowane w 2009 wykazano, że kapecytabina dała gorsze wyniki leczenia. W czasie obserwacji (mediana czasu obserwacji 2.4 lata) odsetki przeżycia bez nawrotu wynosiły 68% vs 85%, a odsetki przeżyć całkowitych 86% vs 91% po medianie obserwacji wynoszącej 3 lata.

W przypadku chorych na raka piersi ze zwiększoną ekspresją receptora HER2, zaleca się leczenie uzupełniające trastuzumabem w skojarzeniu z taksanami. Raczej nie zaleca się schematów sekwencyjnych z antracyklinami, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności serca.

Dane dotyczące stosowania kombinacji docetakselu i karboplatyny w połączeniu z trastuzumabem, a także trastuzumabem i pertuzumabem są bardzo ograniczone u kobiet w wieku 70 lat i więcej. W wybranych przypadkach u chorych bez ograniczeń stanu funkcjonalnego i wyższych stopniach zaawansowania nowotworu należy raczej rozważyć zastosowanie schematu TC (docetaksel z cyklofosfamidem).

Również w przypadku chorych na raki HER2 dodatnie w wielu wypadkach można ograniczyć chemioterapię do paklitakselu podawanego co tydzień przez 12 tygodni. Natomiast u chorych w I i II stopniu zaawansowania, u których rozpoznano raka hormonozależnego, HER2-dodatniego wystarczającą opcje leczenia może być hormonoterapia w skojarzaniu z trastuzumabem.

W przypadku pacjentek z obciążeniami chorobami układu krążenia można rozważyć skrócenie czasu leczenia trastuzumabem, gdyż związane z tym lekiem powikłania sercowe są powiązane z czasem ekspozycji. 

Do tej pory nie ma wytycznych odnoszących się do grupy starszych chorych odnośnie przedłużonego leczenia anty-HER2 neratynibem, a także zastosowania trastuzumabu emtansyny w przypadku choroby resztkowej po wcześniejszej terapii neoadjuwantowej.

Wśród chorych na raki hormonozależne w stadium zaawansowanym miejscowo lub w przypadku pacjentek, które są zainteresowane leczeniem oszczędzającym, a warunki anatomiczne w chwili rozpoznanie raka piersi na to nie pozwalają rekomendowane jest zastosowanie przedoperacyjnej hormonoterapii. Zalecaną grupą leków są w tym wypadku inhibitory aromatazy. Należy je stosować przez 6-9 miesięcy i oczywiście kontynuować po przeprowadzeniu zabiegu operacyjnego, o ile stwierdzono odpowiedź na terapię.

Uzupełniające leczenie hormonalne powinno być oferowane wszystkim chorym na hormonzależnego raka piersi, niezależnie od wieku. Preferowane u kobiet starszych są inhibitory aromatazy, ze względu na większe korzyści wynikające z takiego leczenia w tej grupie chorych w porównaniu z tamoksyfenem oraz korzystniejszy profil bezpieczeństwa. Jednak w przypadku pacjentek z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych oraz z zaawansowaną osteoporozą, czy nietolerancją inhibitora aromatazy, tamoksyfen również jest rozsądną alternatywą.

Optymalny czas trwania hormonoterapii uzupełniającej nie jest do końca ustalony. Minimalny czas trwania leczenia powinien wynosić 5 lat, ale u wybranych chorych można zalecać wydłużenie terapii do 10 lat. 

1. Pacjenci z cechami kruchości  (frail)

Pacjentki z cechami kruchości, z krótką oczekiwaną długością życia oraz chore, które chcą uniknąć jakichkolwiek toksyczności związanych z leczeniem należy traktować indywidualnie.

U części chorych można po prostu zrezygnować z terapii systemowej (poza hormonoterapią w przypadku raków hormonazależnych).

Jako leczenie hormonalne również w tej grupie preferowane są inhibitory aromatazy, ale nie ma wyników prospektywnych badań w tej populacji chorych porównujących skuteczność i bezpieczeństwo tamoksyfenu vs inhibitory aromatazy.

Nie opublikowano też wyników badań randomizowanych porównujących bardziej agresywne metody leczenia z hormonoterapią, ani też hormonoterapią z zaniechaniem leczenia.

Leczenie uogólnionego raka piersi

Rak piersi w postaci uogólnionej pozostaje nieuleczalny niezależnie od wieku pacjentki, a wszelkie leczenie ma charakter paliatywny. Tylko około 20% pacjentów z przerzutami przeżywa 5 lat.

Jednak nawet u chorych z chorobą przerzutową w starszym wieku istnieje duże ryzyko zgonu z przyczyn innych niż rak piersi.

Celem terapii u pacjentów z przerzutami jest jak najdłuższe utrzymanie jak najlepszej jakości życia. 

1. Rak potrójnie ujemny

Ogólnie rzez biorąc, podejście do leczenia systemowego starszych pacjentów z przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi jest podobne do podejścia stosowanego u młodszych pacjentów; polega na stosowaniu kolejno pojedynczych leków, z wyjątkiem pacjentów z szybko postępującymi objawowymi przerzutami. 

W przypadku starszych pacjentów z objawowymi przerzutami do mózgu i kości należy rozważyć radioterapię. 

Udowodniono, że starszy wiek jest czynnikiem ryzyka wczesnego zgonu u osób z przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi de novo. 

W grupie starszych chorych preferuje się zastosowanie kilku cytostatyków w monoterapii. Są to: kapecytabina, cotygodniowy paklitaksel, nab-paklitaksel, erybulina (jako leczenie drugiego i trzeciego rzutu), liposomalna doksorubicyna, winorelbina i gemcytabina. 

Wybór leku powinien opierać się na profilu toksyczności. W leczeniu pierwszego rzutu odsetek odpowiedzi różni się znacznie w zależności od charakterystyki pacjenta i wynosi średnio około 30% do 50%, podczas gdy czas przeżycia bez progresji choroby wynosi średnio około 3 do 6 miesięcy. Terapie drugiej i trzeciej linii są mniej skuteczne.

Wykazano, że zastosowanie chemioterapii u pacjentów w wieku 80 lat i starszych wiąże ze znacznie wyższym, niż w młodszych grupach wiekowych odsetkiem hospitalizacji (32%), przetoczeniami koncentratu krwinek czerwonych (18%), a także redukcjami dawek cytostatyków, pominięciem i lub opóźnieniem kolejnych dawek (68%).  

Wybór leku powinien opierać się na profilu toksyczności. W leczeniu pierwszego rzutu odsetek odpowiedzi różni się znacznie w zależności od charakterystyki pacjenta i wynosi średnio około 30% do 50%, podczas gdy czas przeżycia bez progresji choroby wynosi średnio około 3 do 6 miesięcy. Terapie drugiej i trzeciej linii są mniej skuteczne. 

Z innych leków, które można rozważać w leczeniu populacji starszych pacjentek olaparyb (inhibitor polimerazy poli(ADP-rybozy). Jednak w badaniu rejestracyjnym tego leku u chorych na rak piersi, podobnie zresztą jak w przypadku innych badań klinicznych nad innymi nowymi lekami, wzięło udział tylko 15 pacjentek w wieku 65 lat i więcej. 

Modulacja układu odpornościowego za pomocą inhibitorów punktów kontrolnych również jest obiecującą opcja leczenia, ale prawie nie ma dostępnych danych  z randomizowanych badań klinicznych dotyczących starszych chorych na raka piersi.  

1. Rak hormonozależny

Podstawą leczenia hormonozależnego uogólnionego raka piersi jest terapia lekami hormonalnymi. W leczeniu pierwszej linii preferowane są inhibitory aromatazy lub fulwestrant.  W większości przypadków możliwe jest skojarzenie terapii hormonalnej z inhibitorami kinaz 4/6 zależnych od cyklin. Wybór konkretnego preparatu z tej grupy powinien opierać się na przewidywanych działaniach niepożądanych. Większość autorów sugeruje, że najlepiej tolerowany w grupie chorych w podeszłym wieku może być palbocyklib.

W drugiej linii leczenia należy zastosować lek hormonalny, który do tej pory nie został jeszcze wykorzystany w skojarzeniu z inhibitorem CDK 4/6, o ile nie był on stosowany wcześniej. Rekomendowane jest też skojarzenie hormonoterapii z alpelisybem u starszych chorych z mutacją PIK3CA.

W przypadku pacjentek z hormoopornością, również w tej grupie chorych możliwe jest zastosowanie chemioterapii, zgodnie z zasadami przedstawionymi dla chorych na raki trójujemne.

1. Rak z nadmierną ekspresją receptora HER2

W przypadku starszych chorych na raki HER2 – dodatnie w leczeniu pierwszej linii rekomenduje się, podobnie jak w młodszych grupach wiekowych zastosowanie pertuzumabu, trastuzumabu oraz taksanu, przy czym taksanem preferowanym jest w tym wypadku paklitaksel. 

U pacjentek z gorszą wydolnością można rozważyć zastosowanie pertuzumabu i trastuzumabu w skojarzeniu z cyklofosfamidem podawanym doustnie w dawce 50 mg/ dobę.

Polecaną opcje u chorych na raki HER2-dodatnie hormonozależne jest też skojarzenie podwójnej blokady anty-HER2 z inhibitorem aromatazy.

W kolejnej linii leczenia rekomenduje się zastosowanie trastuzumabu emtansyny (T-DM1), z uwagi na korzystny profil bezpieczeństwa tego leku w populacji starszych pacjentek.

W przypadku chorych w dobrym stanie funkcjonalnym można rozważyć zastosowanie innych leków działających na receptor HER2, ale dane na temat bezpieczeństwa tych leków w populacji chorych powyżej 65 roku życia są bardzo ograniczone.

1. Pacjenci z cechami zespołu kruchości 

Grupa chorych na uogólnionego raka piersi z cechami zespołu kruchości, znacznymi zaburzeniami poznawczymi lub licznymi obciążeniami internistycznymi powinna być traktowana bardzo indywidualnie. Należy pamiętać, że zaproponowane leczenie nie może być źródłem większych problemów dla pacjenta i jego rodziny, niż sama choroba nowotworowa. Dlatego niekiedy najlepszą opcją może być zastosowanie jedynie leczenia objawowego w ramach opieki hospicyjno-paliatywnej.

Podsumowanie

Rak piersi to poważny problem zdrowotny w populacji starszych kobiet. Podejście do leczenia zdrowych kobiet w wieku 65-70 lat powinno być podobne jak leczenie młodszych pacjentek w podobnym stopniu zaawansowania i podtypie biologicznym raka piersi.

Większa indywidualizacja leczenia jest konieczna w przypadku pacjentek z gorszymi parametrami sprawności funkcjonalnej oraz cechami zespołu kruchości. Należy też podkreślić konieczność ściślejszej współpracy z geriatrami, szczególnie podczas określania planu postępowania i prowadzenia leczenia systemowego w tej grupie pacjentek. 

Istnieje  też ogromna  potrzeba prowadzenia badań nad właściwym doborem leczenia chorych na raka piersi w starszym wieku. Jest to szczególnie istotne w grupach chorych na wczesnego i miejscowo zaawansowanego raka piersi. 

Piśmiennictwo:

1. National Cancer Institute Surveillance, “Epidemiology and End Results: Breast cancer incidence and mortality,” http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html.

2. L. A. Ries, M. P. Eisner, and C. L. Kosary, SEER Cancer Statistics Review 1973–1999, National Cancer Institute, Bethesda, Md, USA, 2009

3. L. Biganzoli, H. Wildiers, C. Oakman et al., “Management of elderly patients with breast cancer: updated recommendations of the International Society of Geriatric Oncology (SIOG) and European Society of Breast Cancer Specialists (EUSOMA),” The Lancet Oncology, vol. 13, no. 4, pp. e148–e160, 2012.

4. B. D. Smith, J. Jiang, S. S. McLaughlin et al., “Improvement in breast cancer outcomes over time: are older women missing out?” Journal of Clinical Oncology, vol. 29,no. 35,pp. 4647–4653, 2011.

5. D. A. Berry, K. A. Cronin, S. K. Plevritis et al., “Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer,” The New England Journal of Medicine, vol. 353, no. 17, pp. 1784- 1792, 2005.

6. C. La Vecchia, C. Bosetti, F. Lucchini et al., “Cancer mortality in Europe, 2000–2004, and an overview of trends since 1975,” Annals of Oncology, vol. 21, no. 6, pp. 1323–1360, 2010.

7. B. B. Kalben, “Why men die younger: causes of mortality differences by sex,” North American Actuarial Journal, vol. 4, no.4, pp. 83–111, 2000.

8. H.D.Nelson, K. Tyne,A.Naik, C. Bougatsos, B. K. Chan, and L. Humphrey, “Screening for breast cancer: an update for the U.S. Preventive Services Task Force,” Annals of Internal Medicine, vol. 151, no. 10, pp. 727–737, 2009.

9. Tesarova P. Specific Aspects of Breast Cancer Therapy of Elderly Women. Biomed Res Int. 2016;2016:1381695. doi: 10.1155/2016/1381695. Epub 2016 Oct 11. PMID: 27807536; PMCID: PMC5078631.

10. S. S. Shachar, A. Hurria, and H. B. Muss, “Breast cancer in women older than 80 years,” Journal of Oncology Practice, vol. 12, no. 2, pp. 123–132, 2016

11. S. O. Ogunbiyi, S. Lee, J.Mathew, and K. L. Cheung, “Primary breast cancer in the elderly: a systematic literature review on histological type and clinical outcome,” Future Oncology, vol. 11, no. 2, pp. 259–265, 2015

12. Kumar, P.; Aggarwal, R. An overview of triple-negative breast cancer. Arch. Gynecol. Obstet. 2016, 293, 247–269. 

13. M. Extermann, L. Balducci, and G. H. Lyman, “What threshold for adjuvant therapy in older breast cancer patients?” Journal of Clinical Oncology, vol. 18, no. 8, pp. 1709–1717, 2000

14. R. Yancik, M. N. Wesley, L. A. G. Ries, R. J. Havlik, B. K.Edwards, and J. W. Yates, “Effect of age and comorbidity in postmenopausal breast cancer patients aged 55 years and older,” The Journal of the AmericanMedical Association, vol. 285, no. 7, pp. 885–892, 2001.

15. L. H. Land, S. O. Dalton, M.-B. Jensen, and M. Ewertz, “Influence of comorbidity on the effect of adjuvant treatment and age in patients with early-stage breast cancer,” British Journal of Cancer, vol. 107, no. 11, pp. 1901–1907, 2012.

16. J. L. Patnaik, T. Byers, C. Diguiseppi, T. D. Denberg, and D. Dabelea, “The influence of comorbidities on overall survival among older women diagnosed with breast cancer,” Journal of the National Cancer Institute, vol. 103, no. 14, pp. 1101–1111, 2011.

17. M. A. Schonberg, E. R. Marcantonio, L. Ngo, D. Li, R. A. Silliman, and E. P. McCarthy, “Causes of death and relative survival of older women after a breast cancer diagnosis,” Journal of Clinical Oncology, vol. 29, no. 12, pp. 1570–1577, 2011

18. D. Braithwaite, W. A. Satariano, B. Sternfeld et al., “Long-term prognostic role of functional limitations among women with breast cancer,” Journal of the National Cancer Institute, vol. 102, no. 19, pp. 1468–1477, 2010.

19. M. E. Hamaker, J. M. Jonker, S. E. de Rooij, A. G. Vos, C. H. Smorenburg, and B. C. vanMunster, “Frailty screening methods for predicting outcome of a comprehensive geriatric assessment in elderly patients with cancer: a systematic review,” The Lancet Oncology, vol. 13, no. 10, pp. E437–E444, 2012.

20. E. Bastiaannet, G. J. Liefers, A. J. M. de Craen et al., “Breast cancer in elderly compared to younger patients in the Netherlands: stage diagnosis, treatment and survival in 127,805 unselected patients,” Breast Cancer Research and Treatment, vol. 124, no. 3, pp01–807, 2010.

21. K. Lavelle, A. M. Sowerbutts, N. Bundred et al., “Is lack of surgery for older breast cancer patients in the UK explained by patient choice or poor health? A prospective cohort study,” Journal of Cancer, vol. 110, no. 3, pp. 573–583, 2014.

22. R. A. Audisio, F. Bozzetti, R. Gennari et al., “The surgical management of elderly cancer patients: recommendations of the SIOG surgical task force,” European Journal of Cancer, vol. 40, no. 7, pp. 926–938, 2004.

23. N. Turner, E. Zafarana,D. Becheri,G.Mottino, and L. Biganzoli “Breast cancer in the elderly: which lessons have we learned?” Future Oncology, vol. 9, no. 12, pp. 1871–1881, 2013.

24. S.Val´ero,V.Migeot, G. Bouche et al., “Who needs a comprehensive geriatric assessment? A French Onco-Geriatric Screening tool,” Journal of Geriatric Oncology, vol. 2, no. 2, pp. 130–136, 2011.

25. A. G. Pallis, C. Fortpied, U. Wedding et al., “EORTC elderly task force position paper: approach to the older cancer patient,” European Journal of Cancer, vol. 46, no. 9, pp. 1502–1513, 2010.

26. M. C. Pinder, Z. Duan, J. S. Goodwin, G. N. Hortobagyi, and S.H. Giordano, “Congestive heart failure in older women treated with adjuvant anthracycline chemotherapy for breast cancer,” Journal of Clinical Oncology, vol. 25, no. 25, pp. 3808–3815, 2007.

27. Yoon J, Knapp G, Quan ML, Bouchard-Fortier A. Cancer-Specific Outcomes in the Elderly with Triple-Negative Breast Cancer: A Systematic Review. Curr Oncol. 2021 Jun 24;28(4):2337-2345. doi: 10.3390/curroncol28040215. PMID: 34202498.

28. E. De Maio, A. Gravina, C. Pacilio et al., “Compliance and toxicity of adjuvant CMF in elderly breast cancer patients: a single-center experience,” BMC Cancer, vol. 5, article 30, 2005.

29. H. B. Muss, D. A. Berry, C. T. Cirrincione et al., “Adjuvant chemotherapy in older women with early-stage breast cancer,” The New England Journal of Medicine, vol. 360, no. 20, pp. 2055 2065, 2009.

30. R. A. Freedman, I. Vaz-Luis, W. T. Barry et al., “Patterns of chemotherapy, toxicity, and short-term outcomes for older women receiving adjuvant trastuzumab-based therapy,” Breast Cancer Research and Treatment, vol. 145, no. 2,pp. 491–501, 2014.

31. Martí C, Sánchez-Méndez JI. The Present and Future of Neoadjuvant Endocrine Therapy for Breast Cancer Treatment. Cancers (Basel). 2021 May 21;13(11):2538. doi: 10.3390/cancers13112538. PMID: 34064183; PMCID: PMC8196711.

32. M. Dowsett, J. Cuzick, J. Ingle et al., “Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen,” Journal of Clinical Oncology, vol. 28, no. 3, pp. 509–518, 2010

33. I. Vaz-Luis, N. L. Keating, N. U. Lin,H. Lii, E. P.Winer, and R. A. Freedman, “Duration and toxicity of adjuvant trastuzumab in older patients with early-stage breast cancer: a population based study,” Journal of Clinical Oncology, vol. 32, no. 9, pp. 927– 934, 2014.

34. Ferrigni E, Bergom C, Yin Z, Szabo A, Kong AL. Breast Cancer in Women Aged 80 Years or Older: An Analysis of Treatment Patterns and Disease Outcomes. Clin Breast Cancer. 2019 Jun;19(3):157-164. doi: 10.1016/j.clbc.2019.01.007. Epub 2019 Jan 31. PMID: 30819504.

35. Pondé N, Wildiers H, Awada A, de Azambuja E, Deliens C, Lago LD. Targeted therapy for breast cancer in older patients. J Geriatr Oncol. 2020 Apr;11(3):380-388. doi: 10.1016/j.jgo.2019.05.012. Epub 2019 Jun 4. PMID: 31171494.

36. Lee SY, Seo JH. Current Strategies of Endocrine Therapy in Elderly Patients with Breast Cancer. Biomed Res Int. 2018 Jan 17;2018:6074808. doi: 10.1155/2018/6074808. PMID: 29581979; PMCID: PMC5822785.

37. Battisti NML, De Glas N, Sedrak MS, Loh KP, Liposits G, Soto-Perez-de-Celis E, Krok-Schoen JL, Menjak IB, Ring A. Use of cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitors in older patients with ER-positive HER2-negative breast cancer: Young International Society of Geriatric Oncology review paper. Ther Adv Med Oncol. 2018 Nov 20;10:1758835918809610. doi: 10.1177/1758835918809610. PMID: 30479671; PMCID: PMC6249663.

38. Almodallal Y, Le-Rademacher JG, Cook KD, Yadav S, Singh AB, Lee M, Lammert LM, Jatoi A. Observations with alpelisib in older patients (≥ 65 year of age) with breast cancer in a non-clinical trial setting. Breast Cancer Res Treat. 2021 Jul;188(1):15-20. doi: 10.1007/s10549-021-06277-6. Epub 2021 Jun 12. PMID: 34117959.

39. Bertelson CL, Ji L, Garcia AA, et al: Efficacy of very-low-dose capecitabine in metastatic breast cancer. Am J Hematol Oncol 11:20-30, 2015

40. Sud S, Lai P, Zhang T, et al: Chemotherapy in the oldest old: The feasibility of delivering cytotoxic therapy to patients 80 years old and older. J Geriatr Oncol 6: 395-400, 2015

Autorka: dr n med. Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld, jest onkologiem klinicznym, pracuje w Klinice Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej w Narodowym Instytucie Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Państwowy Instytut Badawczy. Zawodowo koncentruje się na leczeniu chorych na raka piersi. Szczególnie interesuje się onkologią geriatryczną. Od ponad 10 lat jest członkiem SIOG (International Society of Geriatric Oncology), obecnie reprezentantem Polski w tej organizacji. Jest także członkiem PTO, PTOK, ESMO,  ASCO.

Artykuł powstał w ramach projektu  pt.: „Wydawnictwa dla Amazonek”,  który realizowany jest dzięki dofinansowaniu z Państwowego Funduszu Rehabilitacji Osób Niepełnosprawnych

Powstanie oddziałów, gdzie w sposób skoordynowany i wielospecjalistyczny leczy się pacjentki z rakiem piersi, tzw. „Breast Cancer Units”, spowodowało, że dotychczasowe sposoby leczenia uległy zmianie.

Jeszcze do niedawna chirurgia raka piersi polegała albo na amputacji gruczołu piersiowego, albo jego częściowym wycięciu czyli tzw. operacji oszczędzającej. Podczas takich zabiegów węzły chłonne pachowe były najczęściej usuwane. Takie postępowanie skutkowało występowaniem powikłań pooperacyjnych, które miały niekorzystny wpływ na codzienne funkcjonowanie leczonych chorych.

Coraz większa wiedza dotycząca biologii guza nowotworowego,

czynników predykcyjnych i prognostycznych, badania kliniczne, rozwój

metod diagnostycznych, nowe leki i techniki operacyjne – wszystko to

spowodowało, że w chwili obecnej leczenie raka piersi ukierunkowane

jest na najwyższą skuteczność przy minimalnej inwazyjności z

jednoczesnym naciskiem na jak najlepszą jakość życia pacjentki.

Niewątpliwie, jednym z najważniejszych elementów wpływających na

skuteczność leczenia raka piersi jest jego wczesne wykrycie oraz

szybkie rozpoczęcie odpowiedniego leczenia. Najlepsze wyniki osiąga

się w ośrodkach dysponujących dużym doświadczeniem i leczących

wielu chorych.

Centra Diagnostyki i Leczenia Raka Piersi ( czyli BCU –Breast Cancer

Units) według zaleceń Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej z

2018 roku, zobowiązane są m.in. do stosowania się do ustalonych

standardów postępowania, oceny jakości leczenia i poddawania się

okresowym audytom. Wszystko to ma na celu stworzenie ośrodka, do

którego trafia pacjentka z podejrzeniem lub rozpoznaniem raka piersi i

od tego momentu przeprowadzana jest w nim przez wszystkie etapy

diagnostyki, terapii, rehabilitacji, a po zakończonym leczeniu- także

pozostaje w okresowej kontroli.

W 2000 roku EUSOMA (the European Society of Breast Cancer

Specialists) stworzył dokument dotyczący europejskich wymagań dla

organizacji i działania wielospecjalistycznych oddziałów BCU, który jest

okresowo uaktualniany. Według jego zapisów leczenie raka piersi

powinno odbywać się w ośrodku , który dysponuje wykwalifikowanym,

doświadczonym zespołem specjalistów (onkolog, radioterapeuta,

chirurg onkolog, patolog, radiolog, psychoonkolog, fizjoterapeuta)

zajmującym się tym nowotworem i poświęcającym mu znaczną część

czasu pracy. W dokumencie tym dokładnie opisane są wytyczne i

zasady, jakie powinien spełniać profesjonalny oddział BCU. Aby

dostosować się do powyższych zaleceń leczenie chirurgiczne raka

piersi w ciągu ostatnich lat bardzo się zmieniło.

Jak podają statystyki, operacje chirurgiczne w onkologii odpowiadają

za wyleczenie 7 spośród 10 chorych. Im precyzyjniej i wcześniej

zostanie wykonany zabieg, tym mniej jest powikłań i częstsze są

pięcioletnie przeżycia. Wiele zależy od doświadczenia i umiejętności

chirurgów w usuwaniu guzów nowotworowych. Z międzynarodowych

badań wynika, że dobre efekty leczenia raka piersi uzyskują ci

operatorzy, którzy roczne wykonują co najmniej 50 takich operacji.

Zwykle są to chirurdzy pracujący w większych oddziałach chirurgii

onkologicznej spełniających wymogi BCU, w których, wg EUSOMA,

leczy się co najmniej 150 nowo rozpoznanych raków piersi rocznie.

Czego więc wymaga się od chirurga pracującego w BCU według

aktualnych zaleceń?

W krótkim przewodniku na temat europejskich wytycznych

opracowanym przez Koalicję do Walki z Rakiem Piersi- Europa Donna w

zwięzły i łatwy sposób zostały przedstawione m.in. wymogi stawiane

chirurgii raka piersi. Wygląda to następująco:

Chirurg jako członek zespołu wielospecjalistycznego odgrywa rolę

zarówno

w rozpoznawaniu jak i leczeniu raka piersi. Chirurdzy muszą być

specjalnie

wyszkoleni w zakresie chirurgii piersi i muszą brać udział w kursach

komunikacji i doradztwa. Zawsze powinni zbadać kobietę przed

operacją.

Ustalenie rozpoznania choroby piersi powinno odbywać się poprzez

zastosowanie małoinwazyjnych procedur (m.in. biopsja gruboigłowa,

biopsja gruboigłowa wspomagana próżniowo), a biopsja chirurgiczna

otwarta powinna być ograniczona do szczególnych przypadków.

Chirurg powinien zadbać, aby kobieta zaznajomiła się ze wszystkimi

opcjami leczenia.

Leczenie z zaoszczędzeniem gruczołu piersiowego powinno być

wykonywane u 70-80% wszystkich pacjentek. Natomiast amputację

piersi przeprowadza się u kobiet które preferują ten rodzaj zabiegu i u

tych, które nie kwalifikują się do operacji oszczędzającej np. ze

względu na rozmiar guza czy też przy przeciwskazaniach do

radioterapii . W takim przypadku każdą pacjentkę do mastektomii

należy poinformować o możliwość rekonstrukcji piersi w trakcie lub po

operacji.

Coraz częściej wykonywane zabiegi rekonstrukcyjne wymagają od

chirurga znajomości i umiejętności zastosowania technik

onkoplastycznych, które pozwalają uzyskać jednocześnie właściwy

efekt onkologiczny i estetyczny. Kobiety z dużymi guzami piersi

powinny mieć zaproponowaną chemioterapię przed operacją (leczenie

neoadjuwantowe) w celu próby zmniejszenia rozmiaru guza przed

zabiegiem i w takiej sytuacji umożliwienia leczenia z zaoszczędzeniem

gruczołu.

Wszyscy chirurdzy wykonujący zabieg biopsji węzła wartowniczego w

celu

identyfkacji obecności zmian w pachowych węzłach chłonnych, powinni

zostać

specjalnie przeszkoleni w zakresie wykonywania zabiegu i poddawani

ocenie.

Wszystkie kobiety, które leczone są z powodu raka piersi powinny

przejść

kontrolę przynajmniej raz do roku, w celu oceny wyników i nawrotów.

Każde centrum prowadzące badania przesiewowe musi wytypować

chirurga

odpowiedzialnego za rejestrację danych z kontroli w zakresie badań

przesiewowych, przebiegu leczenia i wyników leczenia, w celu

sporządzenia

raportów w tych kwestiach i przedstawienia rocznych wyników.

Powyższe wytyczne nakreślają wymogi, którym powinien sprostać

chirurg zajmujący się leczeniem raka piersi w profesjonalnym BCU. Nie

wszystko można jednak zdefiniować i opisać, a do tego przenieść w

polską rzeczywistość chirurgiczną.

Niewątpliwie, u coraz większej liczby chorych wykonuje się zabiegi z

zachowaniem gruczołu piersiowego lub amputacje piersi z

jednoczasową rekonstrukcją. U wielu chorych zamiast usuwania

pachowych węzłów chłonnych wykonuje się biopsję węzła

wartowniczego, a w przypadku przerzutów- rozważa się radioterapię

zamiast limfadenektomii.

Chirurgia piersi w ostatnich dekadach opiera się na technikach

onkoplastycznych. Najogólniej, o onkoplastyce mówi się, gdy chirurg

wykonuje szerokie wycięcie gruczołu piersiowego wraz z guzem

nowotworowym, a powstały ubytek tkanek rekonstruuje w oparciu o

metody chirurgii plastycznej.

Wykorzystanie takich technik operacyjnych pozwala na poszerzenie

możliwości leczenia oszczędzającego pierś oraz na poprawę efektu

estetycznego po zabiegu. To z kolei przekłada się na komfort życia

pacjentek po operacji.

Chirurgia onkoplastyczna polega na przemieszczaniu płatów skórnogruczołowych

w miejsce ubytku po resekcji lub zastępowaniu

usuniętego miąższu własnymi tkankami chorej.

W pierwszym przypadku odpowiednio preparuje się i przesuwa tkanki

piersi w okolicy loży po wyciętym guzie, co pozwala na uzyskanie

odpowiedniego kształtu, nierzadko jednak kosztem wielkości gruczołu

piersiowego.

Z kolei do rekonstrukcji piersi tkankami własnymi wykorzystuje się

uszypułowany mięsień najszerszy grzbietu z lub bez wyspy skórnej,

wolne płaty skórno-mięśniowe lub mięśniowe oparte na zespoleniach

mikrochirurgicznych (np. z okolicy brzucha, pośladka, uda).

Jeśli rozważana jest amputacja piersi, to zgodnie z aktualnymi

zaleceniami pacjentka powinna zostać poinformowana o możliwości

rekonstrukcji narządu.

Zabiegi odtwórcze wykonywane są za pomocą sztucznych implantów

( proteza, ekspander, ekspanderoproteza), tkanek własnych albo

połączenia obu tych metod. Jeśli chodzi o czas wykonania

rekonstrukcji, operacje dzieli się na natychmiastowe (jednoczasowe)

i odroczone ( po pewnym odstępie czasowym od mastektomii). Istnienie

kilka odmian mastektomii tzw. „oszczędzającej”- z zaoszczędzeniem

skóry i z wycięciem lub z zachowaniem kompleksu brodawka-otoczka

oraz z redukcją skóry ( przy dużych piersiach z ptozą).

Podczas jednoczasowej rekonstrukcji w czasie jednego zabiegu wycina

się podskórnie gruczoł piersiowy, a następnie przygotowuje się

przestrzeń dla założenia implantu lub przeszczepienia tkanek własnych.

Taka operacja pozwala ograniczyć uraz psychiczny spowodowany

amputacją piersi tuż po zabiegu, a w związku z zachowaniem skóry

i fałdu podsutkowego zwykle uzyskuje się lepszy efekt estetyczny.

Rekonstrukcję odroczoną wykonuje się po pewnym czasie od amputacji

piersi, zwykle po zakończeniu leczenia onkologicznego. W tym

przypadku odtworzenie piersi przebiega dwuetapowo. Podczas

pierwszej operacji wytwarza się przestrzeń dla założenia ekspandera.

Jest to implant, który stopniowo rozciąga tkanki w okolicy piersiowej.

Po uzyskaniu odpowiedniej wielkości, ekspander zostaje wymieniony

na odpowiednią protezę podczas drugiej operacji. Implant powinien

odpowiadać wielkości i kształtowi piersi zdrowej, aby uzyskać jak

najlepszą symetrię. Dodatkowe zabiegi rekonstrukcyjne obejmują m.in.

wytworzenie brodawki, otoczki , przeszczepianie tłuszczu

( lipotransfer), czy też symetryzacji drugiej piersi.

Rekonstrukcje piersi, niezależnie od trybu oraz techniki zabiegu,

zwykle są leczeniem wieloetapowym. Wybór techniki zależy od wyglądu

i wielkości drugiej piersi, wskazań lub przeciwwskazań do użycia

tkanek własnych oraz stosowania sztucznych implantów , a także

preferencji chorej, które powinny zostać uwzględnione. Ostateczny

efekt leczenia onkoplastycznego zależy od właściwej kwalifikacji do

odpowiedniego zabiegu, poprawnej techniki chirurgicznej oraz od

wystąpienia powikłań.

Bezdyskusyjna jest więc konieczność nieustannego kształcenia się przez

chirurga zajmującego się leczeniem raka piersi. Niezbędnym jest

zdobywanie wiadomości o aktualnych i nowoczesnych sposobach

leczenia operacyjnego podczas np. konferencji naukowych, ale też

umiejętności ich wykonywania poprzez uczestniczenie w warsztatach i

kursach praktycznych. Wymaga to od lekarza dużego poświęcenia w

różnych aspektach, jednakże daje wymierny efekt czyli korzystny wynik

„onkologiczny” i lepszą jakość życia u leczonych przez niego chorych.

Chirurgia w Breast Cancer Unit nieustannie się więc rozwija i oferuje

coraz to nowsze i lepsze metody leczenia, co z pewnością w znacznym

stopniu wpłynie pozytywnie na czas przeżycia pacjentów, zwiększając

przy tym ich komfort życia.

Autorka: dr n. med. Beata Adamczyk – specjalista chirurgii ogólnej i onkologicznej      

Drogie Koleżanki,
W ramach kampanii edukacyjnej „Poszerzamy HERyzonty” w której Federacja Stowarzyszeń Amazonki od 2013 r. organizowała cykle warsztatów dotyczące raka piersi. Pragniemy teraz edukować Was dalej za pomocą cyklicznie umieszczanych na stronie internetowej Federacji materiałów edukacyjnych związanych m.in z diagnostyką raka piersi, lekami biopodobnymi, formami leków oraz o funkcjonowaniu systemu ochrony zdrowia w Polsce.

Hasło akcji nawiązuje do receptora HER2 – jego nadaktywność oznacza dla pacjentki ostrzejszy przebieg choroby, a kiedyś – gorsze rokowania. Dziś o rodzinie HER wiemy już więcej. Najpierw odkryto wagę receptora HER2, obecnie wiemy już o „niebezpiecznych związkach” HER2-HER3. To jest wiedza, którą każda pacjentka powinna mieć, poszerzać swoje HERyzonty.

To bardzo ważne, by kobiety z rakiem piersi wiedziały, z jakim przeciwnikiem mają do czynienia i potrafiły odnaleźć w sobie siłę do mierzenia się z przeciwnościami, jakie niesie ze sobą dany podtyp nowotworu.

RAK to choroba, z którą trzeba się mierzyć cały czas – nie wolno się poddawać, bo przeciwnik to wyczuje i zada bolesny cios. Medycyna każdego roku przynosi nowe odkrycia i dostarcza zarówno lekarzom, jak i pacjentom skuteczną broń.

Zachęcamy Was do regularnych wizyt na stronie Federacji i lektury umieszczanych tam materiałów w zakładce EDUKACJA.

Dzisiaj zapraszamy Was do lektury broszury poświęconej lekom biopodobnym.

Powstanie broszury wsparła firma Amgen

Leczenie hormonalne raka piersi ma bardzo długą historię. Nie tak długą jak chirurgia, ale sięgającą XIX wieku. Dziś, kiedy znamy różne mechanizmy biologiczne, możemy śmiało powiedzieć, że to pierwsze znane leczenie celowane.

Zanim odkryta została rola receptorów hormonalnych w powstawaniu i rozwijaniu się raka piersi, zaobserwowano korzystny wpływ wyeliminowania estrogenów. Robi się to, wyłączając funkcję jajników. Ingerencja chirurgiczna w gospodarkę hormonalną zaczęła być w pewnym momencie zastępowana przez napromienianie, a później przez leczenie farmakologiczne – podawanie odpowiednich leków. I dziś właśnie farmakologia stanowi podstawę terapii.

Wiedza na temat znaczenia receptorów hormonalnych i poznanie tak zwanych szlaków przekazywania sygnałów w komórkach raka pozwoliła na wypracowanie sposobów postępowania. Pierwotnie hormonoterapię wykorzystywano u chorych na miejscowo zaawansowany i rozsiany nowotwór. Dobra odpowiedź na leczenie u bardzo wielu chorych spowodowała zainteresowanie badaczy i stopniowo przeniesiono tę terapię nie tylko do arsenału stosowanego u chorych we wczesnych postaciach raka piersi, ale także do profilaktyki.

Lekiem, który od kilkudziesięciu już lat ma ugruntowaną pozycję w terapii raka piersi, jest tamoksyfen. Ma on działanie antyestrogenowe i mówiąc obrazowo, „oszukuje” receptory estrogenowe. Przyłączając się do nich, uniemożliwia połączenie estrogenów krążących w organizmie z tymi receptorami i hamuje w ten sposób właściwe rozmnażanie się komórek raka. Tamoksyfen może być stosowany zarówno przed, jak i po menopauzie. Innym lekiem o działaniu antyestrogenowym jest fulwestrant, który swoim działaniem powoduje całkowitą dezintegrację receptora estrogenowego.

Przed erą tamoksyfenu podstawową metodą leczenia chorych przed menopauzą było wyeliminowanie funkcji jajników (zahamowanie wytwarzania estrogenów) poprzez operację lub napromienianie. Było to działanie nieodwracalne. Dziś można funkcję jajników wyłączyć farmakologicznie, podając goserelinę, i może to być działanie odwracalne zwłaszcza u młodych kobiet.

Na marginesie należy dodać, że podawanie gosereliny w czasie trwania chemioterapii u młodych chorych na potrójnie negatywnego raka piersi może sprzyjać zachowaniu płodności. Nie jest to zarejestrowane ani refundowane leczenie, ale stosowane jako uznana metoda działania.

Inny mechanizm powstrzymujący rozmnażanie komórek raka to wyeliminowanie estrogenów produkowanych poza jajnikami.

Po menopauzie, kiedy kończy się wytwarzanie estrogenów przez jajniki, uaktywniają się inne tkanki, takie jak wątroba, mięśnie, tkanka tłuszczowa, czy wreszcie sam nowotwór. Można zahamować powstawanie estrogenów w tych miejscach, podając leki, które blokują produkcję hormonów. Są to dwa rodzaje tzw. inhibitorów aromatazy. Jeden to anastrozol i letrozol, a drugi – egzemestan. Nie stosuje się inhibitorów aromatazy jako samodzielnej metody u chorych przed menopauzą.

Dziś wiemy na pewno, że korzyść ze stosowania hormonoterapii odnoszą tylko chorzy (mężczyźni też chorują na raka piersi!), u których w badaniu tkanki nowotworowej potwierdzono obecność receptorów steroidowych (estrogenowych, progesteronowych).

Hormonozależność raka piersi jest kluczem do wszystkich decyzji terapeutycznych. Bez informacji o obecności receptorów nie można zaplanować żadnego leczenia. Dlatego w czasie wstępnej diagnostyki zmian w piersiach bezwzględnie należy wykonać biopsję gruboigłową lub wspomaganą próżnią (przyjęło się określenie „biopsja mammotomiczna”). Uzyskuje się wtedy odpowiednio duży fragment tkanki, aby móc określić nie tylko rodzaj nowotworu, ale także jego cechy biologiczne. Stosowana do niedawna bardzo powszechnie biopsja cienkoigłowa tylko wyjątkowo daje możliwość oznaczenia receptorów i nie powinna być do tego celu wykorzystywana.

Określenie cech biologicznych nowotworu pomaga we właściwy sposób ułożyć plan postępowania. W przypadku braku receptorów hormonalnych i tzw. nadekspresji HER2 wiadomo, że należy rozważać zastosowanie chemioterapii. Coraz częściej chemioterapię stosuje się w takich przypadkach przed leczeniem operacyjnym.

U chorych z potwierdzoną obecnością receptorów hormonalnych w guzie nowotworowym hormonoterapia stanowi absolutnie niezbędny element postępowania.

W przypadku wczesnego raka piersi pierwszym etapem postępowania jest operacja. Po niej następuje leczenie systemowe (ogólnoustrojowe) i jeśli są wskazania, to także napromienianie.

Leczenie hormonalne może być jedyną formą uzupełniającej terapii systemowej, ale także może być prowadzone po zakończeniu chemioterapii, jeśli były do niej wskazania. Stosuje się je zarówno u chorych przed, jak i po menopauzie.

U chorych bardzo młodych (poniżej 35. roku życia) bardzo często prowadzi się podwójne leczenie, tj. farmakologiczne wyłączenie funkcji jajników poprzez comiesięczne podawanie zastrzyku gosereliny (o różnych nazwach handlowych) i dodatkowo tamoksyfenu. Ostatnio tamoksyfen bywa zastępowany lekiem z innej grupy, tj. inhibitorem aromatazy.

Czas prowadzenia hormonoterapii uzupełniającej i dobór właściwych leków ciągle jeszcze jest przedmiotem wieloletnich obserwacji. Pierwotnie stosowano ją przez dwa lata, później przez pięć, a dziś wiadomo, że korzystne jest przedłużone leczenie uzupełniające.

Tamoksyfen, mimo pojawienia się nowych leków o innych mechanizmach działania, nadal ma swoje miejsce w terapii uzupełniającej. Może być stosowany jako jedyny lek przez 10 lat u kobiet przed i po menopauzie, a także u mężczyzn. Może być elementem leczenia sekwencyjnego:

2–3 lata hormonoterapii inhibitorem aromatazy -> tamoksyfen 3–2 lata (lub dłużej);

2–3 lata hormonoterapii tamoksyfenem -> inhibitor aromatazy 5 lat;

5 lat hormonoterapii tamoksyfenem -> inhibitor aromatazy 5 lat.

Hormonoterapia jest bardzo dobrą metodą leczenia chorych w podeszłym wieku. Dotyczy to na przykład sytuacji, w której leczenie operacyjne nie jest wskazane z powodu złego stanu ogólnego czy chorób współistniejących.

Hormonoterapia odgrywa dużą rolę w leczeniu osób, u których doszło do nawrotu choroby.

Panuje dość powszechnie przekonanie, że pojawienie się przerzutów wiąże się bezwzględnie z koniecznością zastosowania chemioterapii. Tymczasem w przypadku raka hormonozależnego przede wszystkim rozważyć należy wykorzystanie właśnie terapii hormonalnej. Jeśli tylko jest to możliwe, to należy dążyć do wykonania biopsji z ogniska przerzutowego, ponieważ zdarza się, że ma ono inne cechy biologiczne niż zmiana pierwotna. Wówczas leczenie należy dopasować do aktualnego stanu receptorowego (zarówno receptorów hormonalnych, jak i HER2).

Jeżeli w ciągu pierwszego roku stosowania uzupełniającej hormonoterapii wystąpiły przerzuty, to jest bardzo prawdopodobne, że kolejna linia takiego leczenia nie będzie skuteczna.

Jeżeli do nawrotu choroby doszło po co najmniej dwóch latach stosowania uzupełniającej hormonoterapii lub po ponad roku od jej zakończenia, nie ma masywnych przerzutów w narządach miąższowych, choroba nie postępuje gwałtownie, to stanowczo trzeba podjąć próbę leczenia hormonalnego. Im dłużej utrzymuje się odpowiedź na hormonoterapię, tym większa szansa, że kolejne linie takiego leczenia również będą skuteczne.

I tu ważna jest kolejność podawanych leków.

U chorych przed menopauzą, które były leczone tamoksyfenem, powinno się podać goserelinę w połączeniu z inhibitorem aromatazy.

U chorych po menopauzie możliwości wyboru jest nieco więcej. Po leczeniu tamoksyfenem należy podjąć próbę leczenia fulwestrantem lub inhibitorem aromatazy (anastrozol, letrozol).

Po leczeniu inhibitorem aromatazy (anastrozolem lub letrozolem) – o ile nie ma przeciwwskazań – można włączyć leczenie tamoksyfenem lub egzemestanem (to też inhibitor aromatazy, ale o innych właściwościach, niż wymienione wyżej). Można także rozważać leczenie fulwestrantem.

Im dłużej trwa leczenie uzupełniające w postaci hormonoterapii, tym później, jak wynika z obserwacji, może dojść do nawrotu choroby.

Każdy z leków, o czym nie wolno zapominać, charakteryzuje się specyficznymi dla siebie działaniami niepożądanymi. W przypadku tamoksyfenu są to przede wszystkim tzw. objawy wypadowe, a zwłaszcza poty i uderzenia gorąca. Może być zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, a także przerost błony śluzowej macicy (endometrium), do powstania raka endometrium włącznie.

Wystąpienie któregoś z dwóch ostatnich objawów powinno spowodować natychmiastowe odstawienie leku i wdrożenie stosownej diagnostyki i leczenia.

Korzystną stroną działania tamoksyfenu jest chronienie kośćca przed osteoporozą.

W przypadku stosowania inhibitorów aromatazy nie wolno zapominać o badaniu w kierunku osteoporozy i stosowaniu stale suplementacji witaminą D₃. Nie wolno także zapominać o systematycznej aktywności fizycznej, która ma zapobiegać bólom w drobnych stawach, ale także osteoporozie. Aktywność fizyczna przeciwdziała również nadwadze i otyłości, co ma istotne znaczenie w przebiegu raka piersi: otyłość i nadwaga dwukrotnie zwiększają ryzyko nawrotu choroby. Mówiąc obrazowo, stan taki może zupełnie zniwelować korzyść, jaką przyniosłaby uzupełniająca hormonoterapia.

Rak hormonozależny uważany jest wprawdzie za chorobę o lepszym rokowaniu, jednak zawsze istnieje ryzyko nawrotu. Obserwuje się pierwotną lub wtórną oporność na hormonoterapię. Choroba może odezwać się nawet po kilkunastu latach. Nie jest całkiem jasny mechanizm tych późnych nawrotów. Wydaje się, że bardzo długo trwająca hormonoterapia jest korzystna, ale niepokoją właśnie późne nawroty.

Wieloletnie obserwacje i coraz doskonalsze metody badawcze doprowadziły do myśli o zastosowaniu nowych leków.

Z wielu badań klinicznych stopniowo dowiadujemy się, że łączenie hormonoterapii z lekami o innych punktach uchwytu na szlakach przekazywania sygnałów w komórkach może być korzystne, bo powoduje spowolnienie procesu rozwoju nowotworu i w wielu przypadkach poprawia jakość życia chorych. Niektóre z tych leków są już zarejestrowane (ewerolimus, palbocyklib), ale nie są jeszcze refundowane w Polsce, a nad innymi badania nadal trwają.

Autor: dr n. med. Maria Górnaś, onkologi kliniczny i radioterapeuta

Chirurgia w Breast Cancer Unit.
Powstanie oddziałów, gdzie w sposób skoordynowany i
wielospecjalistyczny leczy się pacjentki z rakiem piersi, tzw. „Breast
Cancer Units”, spowodowało, że dotychczasowe sposoby leczenia uległy
zmianie.
Jeszcze do niedawna chirurgia raka piersi polegała albo na amputacji
gruczołu piersiowego, albo jego częściowym wycięciu czyli tzw.
operacji oszczędzającej. Podczas takich zabiegów węzły chłonne
pachowe były najczęściej usuwane. Takie postępowanie skutkowało
występowaniem powikłań pooperacyjnych, które miały niekorzystny
wpływ na codzienne funkcjonowanie leczonych chorych.
Coraz większa wiedza dotycząca biologii guza nowotworowego,
czynników predykcyjnych i prognostycznych, badania kliniczne, rozwój
metod diagnostycznych, nowe leki i techniki operacyjne – wszystko to
spowodowało, że w chwili obecnej leczenie raka piersi ukierunkowane
jest na najwyższą skuteczność przy minimalnej inwazyjności z
jednoczesnym naciskiem na jak najlepszą jakość życia pacjentki.
Niewątpliwie, jednym z najważniejszych elementów wpływających na
skuteczność leczenia raka piersi jest jego wczesne wykrycie oraz
szybkie rozpoczęcie odpowiedniego leczenia. Najlepsze wyniki osiąga
się w ośrodkach dysponujących dużym doświadczeniem i leczących
wielu chorych.
Centra Diagnostyki i Leczenia Raka Piersi ( czyli BCU –Breast Cancer
Units) według zaleceń Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej z
2018 roku, zobowiązane są m.in. do stosowania się do ustalonych
standardów postępowania, oceny jakości leczenia i poddawania się
okresowym audytom. Wszystko to ma na celu stworzenie ośrodka, do
którego trafia pacjentka z podejrzeniem lub rozpoznaniem raka piersi i
od tego momentu przeprowadzana jest w nim przez wszystkie etapy
diagnostyki, terapii, rehabilitacji, a po zakończonym leczeniu- także
pozostaje w okresowej kontroli.
W 2000 roku EUSOMA (the European Society of Breast Cancer
Specialists) stworzył dokument dotyczący europejskich wymagań dla
organizacji i działania wielospecjalistycznych oddziałów BCU, który jest
okresowo uaktualniany. Według jego zapisów leczenie raka piersi
powinno odbywać się w ośrodku , który dysponuje wykwalifikowanym,
doświadczonym zespołem specjalistów (onkolog, radioterapeuta,
chirurg onkolog, patolog, radiolog, psychoonkolog, fizjoterapeuta)
zajmującym się tym nowotworem i poświęcającym mu znaczną część
czasu pracy. W dokumencie tym dokładnie opisane są wytyczne i
zasady, jakie powinien spełniać profesjonalny oddział BCU. Aby
dostosować się do powyższych zaleceń leczenie chirurgiczne raka
piersi w ciągu ostatnich lat bardzo się zmieniło.
Jak podają statystyki, operacje chirurgiczne w onkologii odpowiadają
za wyleczenie 7 spośród 10 chorych. Im precyzyjniej i wcześniej
zostanie wykonany zabieg, tym mniej jest powikłań i częstsze są
pięcioletnie przeżycia. Wiele zależy od doświadczenia i umiejętności
chirurgów w usuwaniu guzów nowotworowych. Z międzynarodowych
badań wynika, że dobre efekty leczenia raka piersi uzyskują ci
operatorzy, którzy roczne wykonują co najmniej 50 takich operacji.
Zwykle są to chirurdzy pracujący w większych oddziałach chirurgii
onkologicznej spełniających wymogi BCU, w których, wg EUSOMA,
leczy się co najmniej 150 nowo rozpoznanych raków piersi rocznie.
Czego więc wymaga się od chirurga pracującego w BCU według
aktualnych zaleceń?
W krótkim przewodniku na temat europejskich wytycznych
opracowanym przez Koalicję do Walki z Rakiem Piersi- Europa Donna w
zwięzły i łatwy sposób zostały przedstawione m.in. wymogi stawiane
chirurgii raka piersi. Wygląda to następująco:
Chirurg jako członek zespołu wielospecjalistycznego odgrywa rolę
zarówno
w rozpoznawaniu jak i leczeniu raka piersi. Chirurdzy muszą być
specjalnie
wyszkoleni w zakresie chirurgii piersi i muszą brać udział w kursach
komunikacji i doradztwa. Zawsze powinni zbadać kobietę przed
operacją.
Ustalenie rozpoznania choroby piersi powinno odbywać się poprzez
zastosowanie małoinwazyjnych procedur (m.in. biopsja gruboigłowa,
biopsja gruboigłowa wspomagana próżniowo), a biopsja chirurgiczna
otwarta powinna być ograniczona do szczególnych przypadków.
Chirurg powinien zadbać, aby kobieta zaznajomiła się ze wszystkimi
opcjami leczenia.
Leczenie z zaoszczędzeniem gruczołu piersiowego powinno być
wykonywane u 70-80% wszystkich pacjentek. Natomiast amputację
piersi przeprowadza się u kobiet które preferują ten rodzaj zabiegu i u
tych, które nie kwalifikują się do operacji oszczędzającej np. ze
względu na rozmiar guza czy też przy przeciwskazaniach do
radioterapii . W takim przypadku każdą pacjentkę do mastektomii
należy poinformować o możliwość rekonstrukcji piersi w trakcie lub po
operacji.
Coraz częściej wykonywane zabiegi rekonstrukcyjne wymagają od
chirurga znajomości i umiejętności zastosowania technik
onkoplastycznych, które pozwalają uzyskać jednocześnie właściwy
efekt onkologiczny i estetyczny. Kobiety z dużymi guzami piersi
powinny mieć zaproponowaną chemioterapię przed operacją (leczenie
neoadjuwantowe) w celu próby zmniejszenia rozmiaru guza przed
zabiegiem i w takiej sytuacji umożliwienia leczenia z zaoszczędzeniem
gruczołu.
Wszyscy chirurdzy wykonujący zabieg biopsji węzła wartowniczego w
celu
identyfkacji obecności zmian w pachowych węzłach chłonnych, powinni
zostać
specjalnie przeszkoleni w zakresie wykonywania zabiegu i poddawani
ocenie.
Wszystkie kobiety, które leczone są z powodu raka piersi powinny
przejść
kontrolę przynajmniej raz do roku, w celu oceny wyników i nawrotów.
Każde centrum prowadzące badania przesiewowe musi wytypować
chirurga
odpowiedzialnego za rejestrację danych z kontroli w zakresie badań
przesiewowych, przebiegu leczenia i wyników leczenia, w celu
sporządzenia
raportów w tych kwestiach i przedstawienia rocznych wyników.
Powyższe wytyczne nakreślają wymogi, którym powinien sprostać
chirurg zajmujący się leczeniem raka piersi w profesjonalnym BCU. Nie
wszystko można jednak zdefiniować i opisać, a do tego przenieść w
polską rzeczywistość chirurgiczną.
Niewątpliwie, u coraz większej liczby chorych wykonuje się zabiegi z
zachowaniem gruczołu piersiowego lub amputacje piersi z
jednoczasową rekonstrukcją. U wielu chorych zamiast usuwania
pachowych węzłów chłonnych wykonuje się biopsję węzła
wartowniczego, a w przypadku przerzutów- rozważa się radioterapię
zamiast limfadenektomii.
Chirurgia piersi w ostatnich dekadach opiera się na technikach
onkoplastycznych. Najogólniej, o onkoplastyce mówi się, gdy chirurg
wykonuje szerokie wycięcie gruczołu piersiowego wraz z guzem
nowotworowym, a powstały ubytek tkanek rekonstruuje w oparciu o
metody chirurgii plastycznej.
Wykorzystanie takich technik operacyjnych pozwala na poszerzenie
możliwości leczenia oszczędzającego pierś oraz na poprawę efektu
estetycznego po zabiegu. To z kolei przekłada się na komfort życia
pacjentek po operacji.
Chirurgia onkoplastyczna polega na przemieszczaniu płatów skórnogruczołowych
w miejsce ubytku po resekcji lub zastępowaniu
usuniętego miąższu własnymi tkankami chorej.
W pierwszym przypadku odpowiednio preparuje się i przesuwa tkanki
piersi w okolicy loży po wyciętym guzie, co pozwala na uzyskanie
odpowiedniego kształtu, nierzadko jednak kosztem wielkości gruczołu
piersiowego.
Z kolei do rekonstrukcji piersi tkankami własnymi wykorzystuje się
uszypułowany mięsień najszerszy grzbietu z lub bez wyspy skórnej,
wolne płaty skórno-mięśniowe lub mięśniowe oparte na zespoleniach
mikrochirurgicznych (np. z okolicy brzucha, pośladka, uda).
Jeśli rozważana jest amputacja piersi, to zgodnie z aktualnymi
zaleceniami pacjentka powinna zostać poinformowana o możliwości
rekonstrukcji narządu.
Zabiegi odtwórcze wykonywane są za pomocą sztucznych implantów
( proteza, ekspander, ekspanderoproteza), tkanek własnych albo
połączenia obu tych metod. Jeśli chodzi o czas wykonania
rekonstrukcji, operacje dzieli się na natychmiastowe (jednoczasowe)
i odroczone ( po pewnym odstępie czasowym od mastektomii). Istnienie
kilka odmian mastektomii tzw. „oszczędzającej”- z zaoszczędzeniem
skóry i z wycięciem lub z zachowaniem kompleksu brodawka-otoczka
oraz z redukcją skóry ( przy dużych piersiach z ptozą).
Podczas jednoczasowej rekonstrukcji w czasie jednego zabiegu wycina
się podskórnie gruczoł piersiowy, a następnie przygotowuje się
przestrzeń dla założenia implantu lub przeszczepienia tkanek własnych.
Taka operacja pozwala ograniczyć uraz psychiczny spowodowany
amputacją piersi tuż po zabiegu, a w związku z zachowaniem skóry
i fałdu podsutkowego zwykle uzyskuje się lepszy efekt estetyczny.
Rekonstrukcję odroczoną wykonuje się po pewnym czasie od amputacji
piersi, zwykle po zakończeniu leczenia onkologicznego. W tym
przypadku odtworzenie piersi przebiega dwuetapowo. Podczas
pierwszej operacji wytwarza się przestrzeń dla założenia ekspandera.
Jest to implant, który stopniowo rozciąga tkanki w okolicy piersiowej.
Po uzyskaniu odpowiedniej wielkości, ekspander zostaje wymieniony
na odpowiednią protezę podczas drugiej operacji. Implant powinien
odpowiadać wielkości i kształtowi piersi zdrowej, aby uzyskać jak
najlepszą symetrię. Dodatkowe zabiegi rekonstrukcyjne obejmują m.in.
wytworzenie brodawki, otoczki , przeszczepianie tłuszczu
( lipotransfer), czy też symetryzacji drugiej piersi.
Rekonstrukcje piersi, niezależnie od trybu oraz techniki zabiegu,
zwykle są leczeniem wieloetapowym. Wybór techniki zależy od wyglądu
i wielkości drugiej piersi, wskazań lub przeciwwskazań do użycia
tkanek własnych oraz stosowania sztucznych implantów , a także
preferencji chorej, które powinny zostać uwzględnione. Ostateczny
efekt leczenia onkoplastycznego zależy od właściwej kwalifikacji do
odpowiedniego zabiegu, poprawnej techniki chirurgicznej oraz od
wystąpienia powikłań.
Bezdyskusyjna jest więc konieczność nieustannego kształcenia się przez
chirurga zajmującego się leczeniem raka piersi. Niezbędnym jest
zdobywanie wiadomości o aktualnych i nowoczesnych sposobach
leczenia operacyjnego podczas np. konferencji naukowych, ale też
umiejętności ich wykonywania poprzez uczestniczenie w warsztatach i
kursach praktycznych. Wymaga to od lekarza dużego poświęcenia w
różnych aspektach, jednakże daje wymierny efekt czyli korzystny wynik
„onkologiczny” i lepszą jakość życia u leczonych przez niego chorych.
Chirurgia w Breast Cancer Unit nieustannie się więc rozwija i oferuje
coraz to nowsze i lepsze metody leczenia, co z pewnością w znacznym
stopniu wpłynie pozytywnie na czas przeżycia pacjentów, zwiększając
przy tym ich komfort życia.

O obrzęku limfatycznym mówić można w przypadku widocznych zmian objętości i przekroju poszczególnych części ciała, spowodowanych zaleganiem limfy w tkance podskórnej. Przyczyn występowania obrzęku limfatycznego może być kilka. Właściwie stosowana profilaktyka przeciwobrzękowa, skutecznie zmniejsza jego narastanie.   

Układ limfatyczny jest układem półzamkniętym, który przejmuje i transportuje płyn międzykomórkowy do krążenia żylnego. System naczyń limfatycznych odpowiedzialny jest za odtransportowywanie substancji i cieczy, które nie mogą być usunięte przez część żylną układu krwionośnego. Jest on systemem drenażowym, bogatym w skupiska węzłów chłonnych, stanowiących stacje filtracyjne dla przepływającej w naczyniach limfy. W węzłach chłonnych dochodzi do oczyszczania chłonki z produktów przemiany materii, ciał obcych i drobnoustrojów. Węzły chłonne stanowią także filtr dla odpowiedzi immunologicznej i reakcji obronnych organizmu. Przepływ chłonki przez naczynia limfatyczne odbywa się dzięki skurczom mięśni gładkich w węzłach i naczyniach limfatycznych, a także ujemnemu ciśnieniu w klatce piersiowej (ruch przepony), skurczom mięśni szkieletowych i pulsacji sąsiadujących z nimi tętnic (1).

O obrzęku limfatycznym mówić można w przypadku widocznych zmian objętości i przekroju poszczególnych części ciała, spowodowanych zaleganiem limfy w tkance podskórnej. Przyczyną występowania tego zjawiska może być niedrożny układ naczyń limfatycznych, jego strukturalne i funkcjonalne uszkodzenia związane ze zmniejszeniem powierzchni transportowej, wyciekaniem mechanicznym limfy oraz w przypadku, gdy ilość wytwarzanego płynu pozakomórkowego znacznie przewyższa zdolności transportowe naczyń limfatycznych organizmu. Wyróżnia się 2 rodzaje obrzęku limfatycznego:

I. pierwotny – będący wynikiem nieprawidłowego rozwoju naczyń limfatycznych i/lub węzłów chłonnych (ok. 94% przypadków dotyczy kończyn dolnych);

II. wtórny – powstających na skutek różnych uszkodzeń naczyń i/lub węzłów chłonnych w wyniku naświetlań, nowotworów złośliwych, stanów zapalnych, kontuzji, unieruchomienia czy operacji (występuje częściej w kończynach górnych – ok.66% przypadków) (2).

W celu minimalizacji wystąpienia obrzęku limfatycznego, należy:
– Unikać przenoszenia ciężkich przedmiotów kończyną strony operowanej (długotrwałe napięcie izometryczne powoduje wzrost ciśnienia wewnątrznaczyniowego i w sposób znaczący utrudnia przepływ limfy znajdującej się w naczyniach limfatycznych).
– Unikać wysiłków fizycznych o wysokiej intensywności (zaleca się raczej umiarkowany wysiłek z uwzględnieniem licznych przerw wypoczynkowych – rytmiczne zmiany napięcia tkankowego zwiększają częstotliwość występowania naprzemiennych faz wypełniania i opróżniania początkowych naczyń limfatycznych).
– Układać obrzękniętą kończynę powyżej linii barku (ręka powinna być oparta na klinie na całej swej długości – ułatwia to mechaniczny przepływ limfy przez naczynia limfatyczne).
– Zadbać o dobór odpowiedniej protezy (dbałość o prawidłowe, równomierne obciążenie prawej i lewej strony ciała) – w przypadku, jeśli nie wykonano operacji odtwórczej piersi, zaleca się noszenie protezy zewnętrznej podczas aktywności dnia codziennego.
– Stosować automasaż, drenaż limfatyczny i kompresjoterapię (w I etapie – bandażowanie kończyny, w II etapie – dobór całościowego rękawa elastycznego) w celu zwiększania wytwarzania limfy, czynnego rozciągania ścian limfagionu, rozciągania ścian naczyń limfatycznych prowadzących do wzmożonej limfangiomotoryki oraz zwiększenia objętości czasowej limfy
– Zadbać o systematyczne mierzenie obwodów kończyn – pozwala to na lepszą prewencję przeciwobrzękową i szybsze podjęcie działań w sytuacji wystąpienia obrzęku limfatycznego (należy dokonywać symetrycznych pomiarów kończyn, w celu określenia stosunku pomiędzy kończyną zdrową a kończyną po stronie operowanej)
– Obserwować kończynę strony operowanej pod kątem: stanów zapalnych skóry i naczyń krwionośnych, ucieplenia i zaczerwienienia kończyny, nasilonego obrzęku limfatycznego. Takie reakcje organizmu są swoistą reakcją obronną organizmu, nośnikiem informacji o działaniu czynników niepożądanych, niewydolności układu limfatycznego (3, 4,5).

Pomiary obwodów kończyny górnej
Pomiarów dokonywać należy w pozycji siedzącej lub stojącej, przy prostej, rozluźnionej kończynie, ułożonej wzdłuż tułowia. Przy dokonywaniu pomiarów należy zwrócić uwagę na 2 czynniki: I. obwód kończyny, II. konsystencję obrzęku (zalegająca limfa w przestrzeniach tkanki łącznej może bowiem ulegać włóknieniu, powodować stwardnienie limfangionu i tym samym narastanie obrzęku limfatycznego w wyniku utrudnionego przepływu limfy przez te okolice).

Zazwyczaj dokonuje się 7 pomiarów kończyny górnej w następujących punktach (Fotografia 1-3):
I. na wysokości dołu pachowego
II. 10 cm powyżej wyrostka łokciowego
III. 5 cm poniżej wyrostka łokciowego
IV. 10 cm poniżej wyrostka łokciowego
V. 5 cm poniżej wyrostka łokciowego
VI. W części środkowej śródręcza z wyłączeniem kciuka
VII. na wysokości przegubu nadgarstka (6,7).

Fotografia 1. Charakterystyka lokalizacji punktów pomiarowych kończyny górnej stosowanych w prewencji obrzęku limfatycznego. Pomiary należy wykonywać zarówno na kończynie objętej obrzękiem i kończynie zdrowej (w celu porównania dysproporcji objętościowej).
Fotografia 2-3. Charakterystyka miejsc pomiarowych stopnia obrzęku limfatycznego kończyny górnej (Fotografia 2. – na wysokości przegubu nadgarstka, Fotografia 3. – 10cm poniżej wyrostka łokciowego).

Wskazówki dotyczące automasażu kończyny górnej po usunięciu węzłów pachowych
1. Zalecane jest wykonywanie automasażu w pozycji siedzącej, z kończyną ułożoną na klinie na całej długości jej przebiegu (2 razy dziennie/ ok.10-15 min).
2. Zaleca się używanie oliwki/ kremu do masażu (np. z arniką) w celu uniknięcia podrażnień podczas wykonywania czynności automasażu.
3. Przed rozpoczęciem właściwego automasażu, warto zadbać o udrożnianie węzłów chłonnych nadobojczykowych (obustronnie), węzłów pachowych przeciwnej kończyny i węzłów pachwinowych strony operowanej kończyny (ruchami okrężnymi do wewnątrz).
4. Technika głaskania – ruch należy wykonywać całą dłonią, obejmując całą kończynę przesuwając lekko, miarowo, bez ucisku, w kierunku dołu pachowego, do węzłów przykręgosłupowych, pachwinowych i węzłów pachowych przeciwnej kończyny (przy mastektomii jednostronnej) (Fotografia 4-5).
5. Ruch automasażu powinien być wykonywany w 3 pasmach zgodnie z regułą: dłoń rozpoczynająca automasaż z góry kierowana jest przez bark, w stronę łopatki, od spodu kończyny przez dół pachowy w stronę okolic jednoimiennej pachwiny, od strony wewnętrznej przez mostek do przeciwległego dołu pachowego. Ruch rozpoczyna się od opracowania okolic leżących bliżej dołu pachowego- okolica ramienna (udrażniając tym samym przepływ limfy dla okolic proksymalnych), kolejno dopiero przechodzi się do opracowywania okolic dystalnych kończyny operowanej- od dłoni ku częściom proksymalnym ramienia, barku i łopatki i pachwiny

Fotografia 4-5. Technika głaskania – miarowy, pozbawiony ucisku ruch dłoni od wewnętrznej strony kończyny w kierunku przeciwległego dołu pachowego, od spodu kończyny operowanej w kierunku węzłów pachwinowych po stronie jednoimiennej.
Kierunek ruchów zawartych w automasażu zmienia nieco swój przebieg na czas radioterapii. Pamiętać bowiem należy, że w czasie tym nie można masować okolic napromienianych. Wówczas ruchy z góry i wewnętrznej części kończyny prowadzi się przez bark w stronę łopatki, ruch głaskania spodniej części kończyny, z ominięciem dołu pachowego, prowadzi się przez plecy w stronę biodra.
6. Technika rozcierania (ruchami okrężnymi)- jw. ruch prowadzony w 3 pasmach, zgodnie z zasadą przedstawioną powyżej (Fotografia 6.).

Fotografia 6-7. Chwyty rozcierania i ugniatania kończyny objętej obrzękiem limfatycznym.
7. Technika ugniatania całej kończyny – polegająca na objęciu rozluźnionych mięśni kończyny chwytem obrączkowym – tj. zwartym między kciukiem a pozostałymi palcami – i przesuwaniu z lekkim uciskiem i ruchami pulsującymi dłoni od palców w stronę barku (Fotografia 7.).
8. Technika wyciskania – polegająca na objęciu kończyny chwytem obrączkowym (kciuk w opozycji do pozostałych palców) – z lekkim uściskiem, przesuwając dłoń jednostajnym ruchem w stronę barku.
9. Technika wstrząsania – ręka podniesiona w górę i delikatne potrząsana, ruchy strzepywania (2).

Wykonywany z odpowiednią dbałością, systematyczny automasaż stanowi ważny czynnik prewencyjny w zakresie profilaktyki przeciwobrzękowej. Regularne wykonywanie sekwencji ruchowych stanowi silną zaporę przed pojawieniem się obrzęku chłonnego u osób, u których stwierdzono niewydolność układu limfatycznego, uszkodzenie struktur naczyń limfatycznych itp. Regularny automasaż zapobiega także gromadzeniu limfy w układzie tkanek podskórnych (w wyniku niewydolności układowej) i jej włóknieniu (8).
Wśród czynników prewencyjnych należy wspomnieć także o zastosowaniu odpowiedniej suplementacji, diecie i monitoringu stopnia sprawności funkcjonowania układu krążenia. Należy bowiem pamiętać, że szczególne predyspozycje do wystąpienia obrzęku limfatycznego mają osoby z zaburzeniami krążenia, niewyrównanym ciśnieniem, z zaburzeniem przemiany białkowo- lipidowej, a także osoby po radioterapii i innych formach naświetlań, które to mogą znacząco uszkadzać w sposób mechaniczny strukturę naczyń limfatycznych (9).

Bibliografia:
1. Gary D.: Lymphederma diagnosis and management, „American Academy of Nurse Practicioners”. 2007; 19 (2): 72-78
2. Földi M., Strößenreuther R.: Podstawy manualnego drenażu limfatycznego. Elsevier Urban&Partner. Wrocław 2005
3. Dziura I. Grądalski T.: Wiedza o czynnikach wyzwalających powstanie obrzęku chłonnego i stosowanie się do zaleceń profilaktycznych u chorych po mastektomii. „Rehabilitacja Medyczna”. 2008;4: 23-27
4. Kołodziej L.S, Łobaziewicz W., Chałek K. i wsp..:Obrzęk limfatyczny kończyny górnej po radykalnym leczeniu chorych na raka piersi – aktualne zasady postępowania. „Rehabilitacja Medyczna” 2009;13 (2), 23-31
5. McLafferty E., Henry C.,Farley A.: The lymphatic system. „Nursing Standard”. 2012; 27,15-17:37-42.
6. Mika K. A.: Po odjęciu piersi. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 2005
7. Mikołajewska E.: Drenaż limfatyczny. Ocena skuteczności w procesie usprawniania fizjoterapeutycznego kobiet z obrzękiem kończyny górnej w następstwie zastosowanej pierwotnej radykalnej mastektomii metodą Pateya. „Rehabilitacja w Praktyce”. 2009;1: 44-46
8. Kołodziejski L., Niedbała E.: Problemy postępowania fizjoterapeutycznego po operacyjnym leczeniu chorych na raka piersi. „Rehabilitacja medyczna”. 2008;12(2): 16-21
9. Mikołajewska E.: Fizjoterapia po mastektomii. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 2010  

Autor: Joanna Grzesiak, mgr fizjoterapii, dyplomowany terapeuta metod fizjoterapeutycznych w dziedzinie rehabilitacji pacjentów onkologicznych, doktorantka Zakładu Neurobiologii AWF w Poznaniu, od 2011 fizjoterapeuta w Poznańskim Towarzystwie „Amazonki”