Autor: jstraburzynska

Artykuł powstał w ramach projektu  pt.: „Wydawnictwa dla Amazonek”,  który realizowany jest dzięki dofinansowaniu ze środków Państwowego Funduszu Rehabilitacji Osób Niepełnosprawnych

Wstęp.

Rak piersi jest od wielu lat najczęściej rozpoznawanym nowotworem wśród kobiet w Polsce. W roku 2017 stwierdzono 18529 zachorowań na raka piersi i 6670 zgonów z tego powodu [1]. Od początku lat 80 obserwuje się gwałtowny wzrost zachorowalności na raka piersi we wszystkich grupach wiekowych. Co więcej coraz skuteczniejsze metody rozpoznawania i leczenia chorób nowotworowych powodują, że zwiększa się odsetek całkowitych wyleczeń i wydłuża się czas przeżycia u chorych. Szacuje się, że na przykład w roku 2018, liczba kobiet, które żyją na świecie z diagnozą raka piersi postawioną w ciągu ostatnich 5 lat wynosi 6.87 milionów [2]. Wiele z tych kobiet umrze z innych przyczyn niż rak piersi. Najczęściej będą to choroby sercowo-naczyniowe [1,2]. Uważa się, że stosowane współcześnie, skuteczne metody leczenia raka piersi, wpływając na zmniejszenie ryzyka zgonu z powodu tego nowotworu jednocześnie mogą powodować wzrost ryzyka występowania powikłań sercowo- naczyniowych. Podkreśla się, że powikłania sercowo naczyniowe u chorych na raka piersi wynikają głównie z zastosowania w leczeniu antracyklin, trastuzumabu (i innych leków celowanych oddziałujących na receptor HER2) oraz radioterapii uzupełniającej [3]. Największe prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych istnieje w grupie pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze oraz wiek powyżej 70 lat. Trzeba także podkreślić, że zaznacza się wyraźnie wzrost ryzyka powikłań sercowo naczyniowych w grupie pacjentów, u których zastosowano w leczeniu klika potencjalnie kardiotoksycznych metod terapii (np. antracykliny i trastuzumab) [3,4].

W ostatnich latach odnotowuje się wyraźny wzrost zainteresowania tematem powikłań sercowo-naczyniowych mogących pojawić się podczas leczenia raka piersi, szczególnie leczonego radykalnie. Opublikowano wiele prac poświęconych metodom zapobiegania tym powikłaniom, zarówno poprzez bardziej staranną kwalifikację chorych do potencjalnie kardiotoksycznych metod terapii, jak również unikanie skojarzeń terapii o podobnym mechanizmie negatywnego oddziaływania na układ sercowo-naczyniowy oraz opracowaniu stosownych interwencji pozwalających uniknąć powikłań sercowo-naczyniowych [3,4].

Poniżej omówiono pokrótce najważniejsze zagadnienia z zakresu powikłań sercowo-naczyniowych związanych z leczeniem lekami celowanymi anty HER2. Leki z tej grupy znajdują zastosowanie w terapii chorych na raka piersi, u których stwierdzono zwiększoną ekspresję receptora HER2 (około 20% wszystkich chorych na raka piersi).  Jest to grupa pacjentów o złym rokowaniu, która jednakże może być skutecznie leczona przy pomocy leków oddziałujących na receptor HER2 [4]. Najczęściej stosuje się trastuzumab, pertuzumab,  koniugat trastuzumab emtazyna, lapatynib, neratynib. Leki z tej grupy z zasady kojarzy się z cytostatykami lub lekami hormonalnymi (antyestrogeny, inhibitory aromatazy), co często może dodatkowo zwiększać ryzyko wystąpienia uszkodzeń układu sercowo-naczyniowego [3,5].

Mechanizm kardiotoksyczności terapii antyHer2.

Receptor HER2 jest ważnym mediatorem wzrostu i różnicowania komórek. Bierze udział w embriogenezie serca [6]. W okresie  płodowym i noworodkowym rozwoju mięśnia serca występuje ekspresja  receptorów HER2, HER3 i HER4. U dorosłych, komórki mięśnia serca wykazują nadal ekspresję receptora HER2 i HER4 (ale nie HER3) [7, 8, 9]. Działanie trastuzumabu na mięsień sercowy poprzez receptor HER2 wynika głównie z aktywacji jądrowego czynnika transkrypcji k (NF-k). Aktywacja szlaków Akt i NF-k odbywa się również w przypadku oddziaływania sytuacji stresowych na miocyty [9]. Podczas stresu komórkowego, takiego jak niedotlenienie i stres oksydacyjny, białko zwane neureguliną jest uwalniane przez komórki śródbłonka znajdujące się w naczyniach wieńcowych i wsierdziu. Istnieją cztery rodzaje neuregulin: białka neureguliny 1 (NRG-1) należą do rodziny czynników wzrostu naskórka i wiążą się bezpośrednio z  receptorami HER3 i HER4, jednocześnie wiążąc jednostkę HER2 jako koreceptor. Powoduje to dimeryzację receptorów HER2 i aktywację szlaków przeżycia komórek, które z kolei hamują apoptozę komórkową. Dochodzi też do stymulacji produkcji śródbłonkowych tlenków azotu (eNOS) [10, 11,12]. 

Neuregulina 1 chroni serce poprzez kilka mechanizmów, które obejmują utrzymanie struktury miofibryli, promowanie przeżycia kardiomiocytów, ich wzrost i proliferację, równoważenie efektów adrenergicznych i utrzymanie homeostazy wapniowej, poprawę angiogenezy i stymulowanie różnicowania komórek macierzystych w kardiomiocyty [13,14,15]. Zatem w kardiomiocytach receptory HER2 mają kluczowe znaczenie dla neureguliny 1 i promowania jej ochronnego działania na serce. 

Prawidłowe funkcjonowanie receptorów HER2  jest  też ważne dla funkcji i struktury skurczu mięśnia sercowego. W eksperymentach na szczurzych kardiomiocytach przeciwciało anty-HER2 lub inhibitor HER1 / HER2 indukuje nieład i utratę miofibryli. Ponadto leki hamujące receptor HER2 i niektóre cytostatyki (doksorubicyna i paklitaksel) mają dodatkowo wpływ na uszkodzenie struktury miofibryli [7,11].

 Wyniki badań ekspresji genów serca myszy otrzymujących trastuzumab sugerują, że trastuzumab może uszkadzać kardiomiocyty przez upośledzenie funkcji skurczowej kardiomyocytów, a także naprawę DNA [16].

U pacjentów leczonych antracyklinami i lekami celowanymi antyHER2 można zaobserwować dwa odrębne mechanizmy kardiotoksyczności: typ I i typ II.

Kardiotoksyczność typu I, związana z antracyklinami, jest zależna od dawki, nieodwracalna i związana ze zmianami strukturalnymi mięśnia serca.  Kardiotoksyczność typu II, wynikająca z działania trastuzumabu nie jest zależna od dawki, jest w dużej mierze odwracalna, ale może również powodować zmiany strukturalne w badaniu histologicznym kardiomiocytu [17]. Mechanizm powstania obu tych toksyczności jest odmienny i dlatego w przypadku skojarzenia antracyklin i leków celowanych anyHER2 dochodzi do kumulacji działań niepożądanych w układzie sercowo-naczyniowym [5].

Mechanizm kardiotoksyczności leków działających na receptor HER2 przedstawiono na ryc.1.

Rycina 1. Mechanizm kardiotoksyczności leków działających na receptor HER2.

Powikłania sercowo- naczyniowe wynikające z leczenia trastuzumabem.

Trastuzumab to rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1, uzyskiwane z kultur tkankowych komórek jajnika chomika chińskiego metodami inżynierii genetycznej. Łączy się ono wybiórczo z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2 – HER2), hamując proliferację komórek, które wykazują zwiększoną ekspresję receptora HER2. Ponadto trastuzumab  jest silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC). Pobudza cytotoksyczność typu ADCC wobec komórek nowotworu wykazujących zwiększoną ekspresję receptora HER2 [18]. 

Wprowadzenie trastuzumabu do praktyki klinicznej w 1998 roku (rejestracja Food and Drug Administration)  zmieniło naturalną historię HER2 -dodatniego raka piersi, powodując, że wybitnie do tej pory złe wyniki leczenia zaczęły być porównywalne z  wynikami leczenia chorych na raki hormonozależne. W 2005 roku potwierdzono skuteczność trastuzumabu w leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi. Okazało się, że wprowadzenie trastuzumabu w tym wskazaniu zmniejsza względne ryzyko zgonu o około 33% [19]. 

Wstępne badania II fazy z trastuzumabem obejmujące chorych na uogólnionego raka piersi nie wykazały znaczącej kardiotoksyczności [20,21]. Jednak kluczowe badanie nad HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, prowadzone przez Slamona i wsp. [18], wykazało wyższy niż oczekiwano wskaźnik kardiotoksyczności w przypadku jednoczesnego stosowania antracyklin z trastuzumabem (27%) i paklitakselu z trastuzumabem (13%). Pacjenci otrzymujący antracykliny w tym badaniu otrzymali łączną dawkę doksorubicyny przekraczającą 300 mg / m2, co jest uznanym czynnikiem zwiększonego ryzyka kardiotoksyczności [18, 22]. Co ważniejsze, ocena serca nie została zdefiniowana prospektywnie w tym badaniu, dlatego niezależna ocena kardiologiczna mogła opierać się  jedynie na analizie retrospektywnej. Wysoki wskaźnik kardiotoksyczności podczas jednoczesnego podawania trastuzumabu i antracyklin zgłaszany w tym badaniu nie był  jednak obserwowany  również w innych pracach [3]. 

W badaniu klinicznym NOAH trastuzumab podawano jednocześnie z antracykliną w leczeniu neoadiuwantowym. Stosowano tam trzy cykle chemioterapii z antracyklinami (dawka skumulowana doksorubicyny 180 mg / m2). Zgłaszany wskaźnik objawowych zdarzeń sercowych był bardzo niski (2%), co potwierdza hipotezę, że podstawowe znaczenie ma skumulowana dawka antracyklin [23]. W kolejnym badaniu prowadzonym przez grupę naukowców z MD Anderson stosowano jednocześnie trastuzumab i chemioterapię opartą na antracyklinach w operacyjnym HER2 dodatnim raku piersi i nie wykazano zwiększonego odsetka kardiotoksyczności [24]. 

Retrospektywna analiza powikłań kardiologicznych siedmiu badań fazy II i III  nad trastuzumabem [23] opublikowana w 2002 roku obejmowała cztery podstawowe kryteria określające dysfunkcję serca: (1) kardiomiopatia ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) globalnie lub głównie zaznaczoną w obrębie przegrody międzykomorowej, (2) objawy niewydolności serca, zwłaszcza duszność, ortopnoe i obrzęki, (3) objawy niewydolności serca przebiegające z zaburzeniami rytmu, (4) bezobjawowy spadek LVEF o 10%, ale do mniej niż 55% lub spadek LVEF o 5%, ale do mniej niż 55%, z objawami podmiotowymi lub przedmiotowymi niewydolności serca. Zidentyfikowano 112 pacjentów spełniających powyższe kryteria dysfunkcji serca. Większość (n = 83) pacjentów miała co najmniej jeden objaw niewydolności serca i wszyscy, z wyjątkiem jednego, otrzymywali leczenie niewydolności serca, które obejmowało leki moczopędne, inhibitory ACE, beta-adrenolityki, glikozydy nasercowe i środki inotropowe. Potwierdzono, że 79% pacjentów osiągnęło kontrolę objawów podczas leczenia. Na podstawie tych danych zrezygnowano ostatecznie rekomendacji jednoczesnego stosowania trastuzumabu i chemioterapii opartej na antracyklinach u chorych na przerzutowego raka piersi.  Jednocześnie jednak  opracowano kolejne badania randomizowane  dotyczące wczesnego raka piersi w celu  oceny toksyczności jednoczesnego podawania antracyklin i trastuzumabu w sposób sekwencyjny i przy ścisłym monitorowaniu bezpieczeństwa serca  [22].

Badania prowadzone w leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi , takie jak National Surgical Adjuvant Breast and Bowel project (NSABP) B-31, North Central Cancer Tretment Group (NCCTG) N 9831, Herceptin Adjuvant (HERA), Breast Cancer International Research Group (BCIRG) 006, Finlandia Herceptin (Fin Her) i Programm Adjuvant Cancer Sein (PACS) 04 analizowały zastosowanie trastuzumabu po zakończeniu leczenia antracyklinami lub w ogóle po zakończeniu chemioterapii [ 19, 25 – 30]. Badania te wykazały, że częstość zgonów z przyczyn sercowych i ciężkiej zastoinowej niewydolności serca nie różniła się istotnie między pacjentami leczonymi trastuzumabem a tymi, którzy nie otrzymywali tego leku ( różnica <4%). Jednak duża liczba pacjentów przerywała leczenia trastuzumabem z powodu bezobjawowego pogorszenia czynności serca, co oceniano za pomocą echokardiografii lub  MUGA [26,27]. Co ciekawe, pomimo , że w badaniu FinHer trastuzumab podawano przez 9 tygodni  w połączeniu z taksanem przed chemioterapia z antracyklinami  (FEC),  nie stwierdzono żadnych powikłań kardiologicznych w grupie chorych otrzymujących trastuzumab, a następnie antracykliny. Wytłumaczeniem tej obserwacji może być hipoteza, że zastosowanie trastuzumabu przed antracyklinami mogło pozwolić kardiomiocytom na regenerację przed chemioterapią [30,31].

We wszystkich badaniach oceniających trastuzumab w leczeniu uzupełniającym skrupulatnie oceniano czynność serca w sposób prospektywny i włączono do nich jedynie pacjentów z prawidłową czynnością serca. Kryteria włączenia zwykle wymagały aby frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) wynosiła  ≥50% lub ≥55% i aby u pacjentów nie występowały wcześniej choroby serca, takie jak niewydolność serca, choroba niedokrwienna lub zastawkowa serca, arytmia (z wyjątkiem kontrolowanej arytmii przedsionkowej) lub źle kontrolowane nadciśnienie [28, 29, 32]. Wiek powyżej 80 lat i choroba wieńcowa również były w niektórych badaniach identyfikowane jako dodatkowe czynniki ryzyka [ 33, 34]. 

Wprowadzenie dość restrykcyjnych kryteriów włączania pacjentów do badan klinicznych może prowadzić do różnic w obserwowanych  odsetkach powikłań kardiotoksycznych trastuzumabu w opublikowanych badaniach klinicznych  a codzienną praktyką kliniczną [35]. Obecnie trwają badania nad identyfikacją biomarkerów, które można zastosować do wczesnego wykrywania kardiotoksyczności wywołanej przez trastuzumab,  między innymi  troponiną I (TnI) i peptydem natriuretycznym (proBNP) [26, 34]. 

Podsumowując trzeba podkreślić, że stosowanie trastuzumabu po antracyklinach [19, 25, 28, 29], lub w schematach leczenia  w ogóle nie zawierających antracyklin [19] radykalnie zmniejszyło ryzyko objawów uszkodzenia serca. Zjawisko to tłumaczone jest faktem, czasowego, odwracalnego zmniejszenia w kardiomiocytach ekspresji receptora HER2 w wyniku stosowania antracyklin [36]. Z drugiej strony wykazano, że długotrwała ekspozycja na antracykliny może powodować zwiększoną ekspresję receptora HER2 na kardiomiocytach [36,37]. 

Z cała pewnością nie wykazano różnic w kardiotoksyczności pomiędzy  różnymi schematami podawania trastuzumabu (co tydzień lub co 3 tygodnie) ani też, pomiędzy formą dożylna a podskórną tego leku [25, 38 – 40].

W wielu publikacjach podkreśla się fakt, że kardiotoksyczność  trastuzumabu nie jest związana z jego dawka kumulacyjną [ 39 ]. Jednak wykazano bezsprzecznie, że  wystąpienie powikłań kardiotoksycznych jest związane z długością ekspozycji na trastuzumab, im dłuższy czas ekspozycji, tym większe ryzyko wystąpienia powikłań kardiotoksycznych [30, 39, 40]                                                                                                                                               

Powikłania sercowo-naczyniowe wynikające z leczenia pertuzumabem.

Problem kardiotoksyczności indukowanej pertuzumabem oceniano w kilku badaniach fazy I. Kryterium wykluczającym udział pacjentów  w tych badaniach była niska wyjściowa frakcją wyrzutowa lewej komory ( <50%). U jednego pacjenta doszło do wystąpienia zawału mięśnia sercowego, u trzech  stwierdzono bezobjawowy spadek frakcji wyrzutowej lewej komory  (od 5% do 14%). Bezobjawowy wzrost poziomów BNP odnotowano u 50% pacjentów, bez spadku LVEF [41,42]. W  neoadjuwantowym badaniu klinicznym NeoSphere nie zaobserwowano znaczącego wzrostu przypadków wystąpienia  dysfunkcji lewej komory wraz z dodaniem pertuzumabu do trastuzumabu [43,44] . 

W przypadku uogólnionego raka piersi w badaniu klinicznym CLEOPATRA liczba zdarzeń niepożądanych związanych z uszkodzeniem mięśnia sercowego była  nieco niższa w grupie stosującej pertuzumab i trastuzumab i wynosiła  14,5% w porównaniu z 16,4% w grupie kontrolnej placebo i trastuzumab. Również liczba objawów kardiotoksycznych w stopniu 3 i 4 (głównie dysfunkcji lewej komory) była mniejsza w ramieniu badanym (z pertuzumabem) w porównaniu z ramieniem z placebo (odpowiednio 1,5 vs 3,8%) [45, 46].

Ciekawe są też wyniki pracy opublikowanej przez Lenihana i współpracowników, gdzie przedstawiono wyniki analizy przeprowadzonej na dużej bazie danych, 598 pacjentów leczonych pertuzumabem w celu oceny częstości występowania bezobjawowej dysfunkcji LVEF i objawów niewydolności serca. 331 pacjentów otrzymało tylko pertuzumab, 93 pacjentów otrzymało leczenie podwójną blokadą (pertuzumabem i trastuzumabem) , a pozostałe 175 otrzymywała pertuzumab w skojarzeniu z cytostatykiem innym niż antacykliny. U 6,9% chorych leczonych tylko pertuzumabem wystąpił bezobjawowy spadek frakcji wyrzutowej lewej, tylko u 1 pacjenta (0,3%) wystąpiła objawowa niewydolność serca. W grupie leczonej podwójna blokadą antyHER2 u 6 pacjentów (6,5%) wystąpiła bezobjawowa dysfunkcja LVEF, a u 1 pacjenta (1,1%) wystąpiła objawowa niewydolność serca. Wreszcie w grupie leczonej pertuzumabem i chemioterapią bez u 6 pacjentów (3,4%) rozwinęła się bezobjawowa dysfunkcja LVEF, a u 2 pacjentów (1,1%) wystąpiła objawowa niewydolność serca [47].

Wydaje się więc, że dodanie pertuzumabu do terapii zawierającej trastuzuamab nie zwiększa zupełnie ryzyka wystąpienia powikłań kardiotoksycznych, co próbuje się tłumaczyć brakiem wpływu pertuzumabu na dimeryzację receptorów HER kardiomiocytów [48].

Powikłania sercowo-naczyniowe wynikające z leczenia TDM-1.

Ryzyko wystąpienie kardiotoksyczności w trakcie leczenia koniugatem trastuzumabu i emtasyny (TDM-1) jest niewielkie, tym niemniej takie ryzyko istniej, ze względu na obecność trastuzumabu w cząsteczce. W badaniu EMILIA, w którym T-DM1 porównywano z lapatinibem i kapecytabiną u pacjentów z uogólnionym HER2 dodatnim rakiem piersi, dane dotyczące bezpieczeństwa zastosowania TDM1 były bardzo zachęcające: tylko u 8 (1,7%) pacjentów  frakcja wyrzutowa spadła poniżej 50%  i  co najmniej o 15 punktów procentowych poniżej wartości wyjściowej [49]. 

Również badanie III fazy TH3RESA  potwierdziło niski odsetek zdarzeń niepożądanych sercowo-naczyniowych podczas leczenie chorych na uogólnionego raka piersi koniugatem trastuzumabu i emtazyny [50].

W badaniu MARIANNE spadek  frakcji lewej komory zaobserwowano jedynie  u 0,8% leczonych. Należy przy tym wspomnieć, że toksyczność kardiologiczna w tym badaniu wystąpiła za to u 4,5% pacjentek leczonych w ramieniu kontrolnym trastuzumabem w skojarzeniu z chemioterapią [51].

 Niski odsetek toksyczności kardiologicznej obserwowano także w badaniach podsumowujących stosowanie T-DM1 w rutynowej praktyce klinicznej [52]. Podkreślić należy także, że w większości badań klinicznych z zastosowaniem trastuzumabu emtanzyny wyjściowa wartość LVEF pacjentów wynosiła ≥50%, a z udziału w nich wykluczono chorych z zastoinową niewydolnością serca, ciężkimi, wymagającymi leczenia zaburzeniami rytmu serca, zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, niestabilną chorobą wieńcową w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją lub z dusznością spoczynkową spowodowaną zaawansowaną chorobą nowotworową. 

 W badaniu klinicznym III fazy KATHERINA, oceniającym leczenie uzupełniające chorych, których nie osiągnięto całkowitej remisji patologicznej po terapii neoadjuwantowej, co prawda częściej obserwowano zdarzenia niepożądane w ramieniu z TDM-1 (98.8% vs 93.3%), ale toksyczności sercowo- naczyniowe w tej grupie były rzadkie: u 2.0% chorych zaobserwowano nadciśnienie tętnicze w stopniu 3 lub 4, a u 1.2% spadła wartość frakcji wyrzutowej lewek komory.  Poważne objawy kardiotoksyczne opisano u 4 pacjentów w grupie trastuzumabu (0,6%) i 1 pacjenta w grupie T-DM1 (0,1%) [53].

Mimo tak niskiego ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności zaleca się mimo wszystko ocenę LVEF przed rozpoczęciem leczenia T-DM1 oraz okresową jego kontrolę w trakcie prowadzenia leczenia [54].

Powikłania sercowo-naczyniowe lapatynibu z kapecytabiną.

Lapatynib jest inhibitorem podwójnej wewnątrzkomórkowej kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR, ErbB-1) oraz receptora HER2/neu (ErbB-2) komórek nowotworowych.

W kluczowym badaniu III fazy oceniającym połączenie lapatynibu z kapecytabiną opublikowanym w 2006 r. pacjenci leczeni wcześniej antracyklinami, taksanami i trastuzumabem, a którzy nadal mieli prawidłową LVEF zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kapecytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z lapatynibem. Zdarzenia sercowe zdefiniowano jako objawową niewydolność serca lub zmniejszenie LVEF o 20% lub więcej.  Częściej zdarzenia niepożądane sercowo-naczyniowe obserwowano w grupie otrzymującej lapatynib (2,45% vs 0,62%). Jednak w obu grupach ryzyko spadku LVEF lub wystąpienia objawowej niewydolności krążenia było stosunkowo niskie [55]. 

Późniejsze publikacje wydają się potwierdzać mniejsze ryzyko zaburzeń czynności lewej komory po zastosowaniu lapatynibu w porównaniu z trastuzumabem zarówno w monoterapii, jak i hormonoterapią (inhibitor aromatazy) [56,57].

W opublikowanej w 2017 metaanalizie oceniono 26 badań klinicznych (prawie 5500 pacjentów) pod kątem sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych indukowanych laptynibem. Stwierdzono, że wszystkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (zaburzenia rytmu serca, spadek LVEF i inne) dotyczyły tylko 3.00% leczonych, a częstość występowania dysfunkcji lewej komory i spadek LVEF wystąpił tylko u 1.70% chorych [58].

Powikłania sercowo-naczyniowe neratynibu.

Neratynib to doustny, nieodwracalny inhibitor kinaz tyrozynowych, inhibitor receptorów HER1, HER2 oraz HER4. Lek ten wykazuje aktywność w leczeniu HER2 dodatnich nowotworów, w tym głownie raka piersi. Podczas badań nad tym lekiem nie obserwowano  kardiotoksyczności  stopnia 3 lub 4 u pacjentów w badaniu fazy 2. Odnotowano  jedynie nieznaczne spadki frakcji wyrzutowej lewej komory  w porównaniu z wartościami początkowymi u pacjentów niezależnie od wcześniejszego leczenia trastuzumabem [59] . Kardiotoksyczność w badaniach fazy 3 (ExteNET i NEfERT-T) była minimalna [60, 61]. Nie zaobserwowano  też dowodów na zwiększoną późną  toksyczność, szczególnie u pacjentów otrzymujących neratynib w leczeniu uzupełniającym [62]. Neratynib został zatwierdzony do stosowania w leczeniu uzupełniającym po terapii opartej na trastuzumabie i obecnie charakterystyka produktu tego leku nie zawiera ostrzeżenia o kardiotoksyczności [63].

Czynniki ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych

Podstawową strategią  zapobiegania wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych jest  ocena pacjenta przed kwalifikacją do leczenia terapiami antyHER2.

Do najczęściej wymienianych czynników ryzyka wystąpienia objawów kardiotoksycznych należą: choroby mięśnia sercowego, niewydolność serca, bezobjawowa dysfunkcja lewej komory (LVEF <50%), choroba niedokrwienna serca, nadciśnienie tętnicze z przerostem lewej komory, kardiomiopatie, sarkoidoza z zajęciem mięśnia sercowego, znaczące zaburzenia rytmu serca, wcześniejsze leczenie antracyklinami lub innymi lekami kardiotoksycznymi, wcześniejsza radioterapia klatki piersiowej lub śródpiersia, wiek (populacja pediatryczna <18 lat; i > 50 lat dla trastuzumabu), cukrzyca, hipercholesterolemia, palenie papierosów, spożywanie alkoholu, otyłość, siedzący tryb życia [64].

Pacjenci ze stwierdzonym jednym lub więcej wymienionych czynników ryzyka, powinni być włączani do leczenia lekami z grupy terapii antyHEr2 z dużą ostrożnością. Powinni też pozostawać pod opieką kardiologa oraz częściej podlegać badaniom monitorującym bezpieczeństwo leczenia.

Odrębności terapii celowanej anty-HER2 w leczeniu raka piersi w wieku podeszłym.

Pacjenci powyżej 65 roku życia chorujący na raka piersi  stanowią bardzo różnorodną grupę, zarówno pod względem stanu biologicznego, jak i współwystępujących chorób. Ma to oczywiście zasadniczy wpływ na kwalifikowanie chorych do terapii przeciwnowotworowych. 

Zwykle uznaje się, iż podejmowanie decyzji o zakresie diagnostyki lub leczenia wyłącznie na podstawie wieku biologicznego jest błędem i może doprowadzić do zaniechania właściwego postępowania u osób, które potencjalnie by się do niego kwalifikowały. Niestety wciąż stosunkowo niewiele jest dostępnych zaleceń dotyczących leczenia osób w wieku podeszłym. Wynika to w dużej mierze z tego, iż przez wiele lat pacjenci z tej grupy wiekowej nie byli włączani do badań klinicznych. Dla przykładu- tylko 16% pacjentów w badaniach z zastosowaniem uzupełniającego leczenia trastuzumabem miało powyżej 60 lat [65, 66]. Zalecenia dotyczące zasad postępowania z pacjentami w podeszłym wieku zazwyczaj opierają się więc na analizach retrospektywnych, analizach podgrup lub ekstrapolacji wyników badań pacjentów młodszych. Niestety takie postępowanie wiąże się z dużym ryzykiem popełnienia błędu, a to z kolei ma wpływ na zarówno na bezpieczeństwo leczenia jak i na rokowania [67]. 

Na szczęście od kilku lat obserwuje się coraz większe zainteresowanie leczeniem raka piersi u pacjentów w wieku podeszłym oraz większy udział tej grupy chorych w badaniach klinicznych, co jest głównie zasługą działań Międzynarodowego Towarzystwa Onkologii Geriatrycznej (International Society of Geriatric Oncology, SIOG), które publikuje również zalecenia postępowania dla tych chorych [68, 69]. Obecnie zaleca się żeby pacjentów w podeszłym wieku oceniać według zasad całościowej oceny geriatrycznej a także analizować choróby współistniejące i stosowane leki. Wiadomo bowiem, iż występowanie poważnych chorób towarzyszących oraz konieczność pomocy w aktywnościach życia codziennego (activities of daily living, ADLs) lub podstawowych aktywnościach życia codziennego (instrumental activities of daily living, IADLs) zwiększa ryzyko wczesnego zgonu z przyczyn innych, niż sam rak piersi [70]. 

U pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi  oczywiście zawsze powinno się rozważać zastosowanie leczenia anty-HER2. Należy jednak szczególnie uważnie dokonać wyboru schematu leczenia mając na uwadze zwłaszcza ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. Preferowanymi schematami są te oparte na taksanach. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia powikłań warto rozważyć zastosowanie jako chemioterapii towarzyszącej trastuzumabowi 12 kursów paklitakselu, zwłaszcza u pacjentów z niskim ryzykiem nawrotu [71].

Dyskusyjne jest leczenie samym trastuzumabem, u tych pacjentów, u których wynik oceny geriatrycznej wyklucza zastosowanie chemioterapii. Dysponujemy obecnie jednak wynikami japońskiego badania III fazy RESPECT, w którym udowodniono, iż u pacjentek w wieku 70-80 lat za-stosowanie samego trastuzumabu może przynieść korzyść kliniczną [72]. U tych pacjentek, które nie kwalifikują się do leczenia chemioterapią, a u których występuje ekspresja receptorów hormonalnych można rozważyć zastosowanie leczenia anty-HER2 w skojarzeniu z hormonoterapią.

Możliwości prewencji powikłań sercowo-naczyniowych w leczeniu raka piersi.

W ostatnich latach coraz więcej publikacji poświęconych jest metodom umożliwiającym zapobieganie wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych u chorych leczonych onkologicznie. Jest to szczególnie istotne z uwagi na fakt, że metody leczenia wielu nowotworów, w tym szczególnie raka piersi pozwalają na całkowite wyleczenie coraz większej liczby pacjentów. Niestety część z tych pacjentów może zginąć w wyniku powikłań sercowo-naczyniowych wynikających z wcześniej potencjalnie kardiotoksycznej terapii. Według danych niemieckich w ostatnim czasie istotnie wzrosła  (do ponad 20%) liczba chorych, leczonych wcześniej z powodu rak piersi, która wymagała hospitalizacji z przyczyn kardiologicznych [2].

Wytyczne dotyczące monitorowania i zarządzania kardiotoksycznością wywołaną leczeniem są opracowane przez Europejskie Towarzystwo Onkologii Medycznej (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO) oraz European Society of Cardiology ( ESC) [ 54, 73 -75]. 

Podczas tworzenia planu leczenia należy dokładnie rozważyć indywidualne czynniki ryzyka dla każdego pacjenta, aby wybrać zarówno odpowiednią terapię, jak i niezbędny plan monitorowania wydolności serca. Chociaż zalecane jest ciągłe monitorowanie pacjentów leczonych trastuzumabem, wszystkie wytyczne wskazują, że nie określono optymalnego odstępu czasu pomiędzy kolejnymi ocenami. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowych są często wykluczani z badań, co powoduje, że jest niewiele danych na temat leczenia pacjentów z jakąkolwiek chorobą serca. Stanowi to niestety problem w codziennej praktyce klinicznej. Podkreśla to potrzebę badań, takich jak trwające badanie SAFE-HEaRT u pacjentów z niewielkim spadkiem LVEF [76].

Ocenia się różne możliwości oceny uszkodzenia mięśnia serca podczas terapii antyHER2. Dokonał się istotny postęp w technikach badań obrazowych serca (ECHO, MR, MUGA). Duże nadzieje wiąże się także z biomarkerami uszkodzenia mięśnia serca. Jednym z nich jest troponina. Rozwój technik laboratoryjnych pozwalających na wykrywanie niewielkich ilości troponiny wydaje się obiecujący. Szczególnie skuteczne wydaje się także skojarzenie badań obrazowania mięśnia sera z poziomem troponiny [77,78]. 

Prowadzone są także prace oceniające skuteczność wdrożenia leczenia farmakologicznego jako prewencji pierwotnej wystąpienia powikłań kardiotoksycznych. Ocenienie są preparaty z grupy beta blokerów (carvedilol), inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę i blokery receptora angiotensyny (telmisartan, candesartan, perindopril) [64].

Nie sposób także nie wspomnieć, że publikowane są także prace podkreślające rolę otyłości i nadwagi jako elementów znacznego ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności w trakcie leczenia antyHER2  oraz roli wdrażania technik walki z otyłością jako pierwotnej prewencji tych powikłań [79].

Podsumowanie.

Dzięki wieloletniemu doświadczeniu w badaniach klinicznych i  publikacjom opartym na codziennej praktyce, opracowano wytyczne dotyczące optymalnego zarządzania kardiotoksycznością pojawiającą się podczas terapii ukierunkowanych antyHER2. Rutynowe monitorowanie czynności serca, modyfikacja dawek lub zaprzestanie terapii przeciwnowotworowych oraz leczenie farmakologiczne wczesnej kardiotoksyczności przyczyniają się do poprawy wyników leczenia chorych na HER2 dodatniego raka piersi. Jednak w przypadku pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami serca lub u których rozwija się kardiotoksyczność w trakcie terapii, nadal nie mamy wystarczających możliwości  skutecznego leczenia. Szereg trwających badań z pewnością dostarczy dodatkowych informacji na temat ulepszonych technik monitorowania, interwencji i strategii optymalnego leczenia pacjentów z chorobą serca w wywiadzie oraz z objawami uszkodzenia mięśnia sercowego w trakcie terapii [80].

Piśmiennictwo:

1. Didkowska J, Wojciechowska U, Czaderny K, Olasek P, Ciuba A. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2017 roku. ISSN 0867-8251, Warszawa 2019, http://onkologia.org.pl/

2. Buddeke J, Gernaat SAM, Bots ML et al. Trends in the risk of cardiovascular disease in women with breast cancer in a Dutch nationwide cohort study. BMJ Open 2019;9:e022664. doi:10.1136/bmjopen-2018-022664

3. Dias A, Claudino W, Sinha R, Perez CA, Jain D. Human epidermal growth factor antagonists and cardiotoxicity—A short review of the problem and preventative measures. Critical Reviews in Oncology/Hematology 104 (2016) 42–51

4. Yu AF, Singh JC,Wang R et al. Cardiac Safety of Dual Anti-HER2 Therapy in the Neoadjuvant

Setting for Treatment of HER2-Positive Breast Cancer. The Oncologist 2017;22:642–647 www.TheOncologist.com

5. Leemasawat K,Phrommintikul A, Chattipakorn SC, Chattipakorn N Mechanisms and potential interventions associated with the cardiotoxicity of ErbB2‑targeted drugs: Insights from in vitro, in vivo, and clinical studies in breast cancer patients. Cellular and Molecular Life Sciences https://doi.org/10.1007/s00018-019-03340-w

6. Erickson, S.L., O’Shea, K.O., Ghaboosi, N., et al., 1997. ErbB3 is required for normal cerebellar and cardiac development: a comparison with ErbB2—and heregulin-deficient mice. Development 124, 4999–5011.

7. Sawyer, D.B., Zuppinger, C., Miller, T.A., Eppenberger, H.M., Suter, T.M., 2002.Modulation of anthracycline-induced myofibrillar disarray in rat ventricular myocytes by neuregulin-1beta and anti-erbB2: potential mechanism for trastuzumab-induced cardiotoxicity. Circulation 105 (13), 1551–1554.

8. Zhao, Y.Y., Sawyer, D.R., Baliga, R.R., et al., 1998. Neuregulins promote survival and growth of cardiac myocytes: persistence of ErbB2 and ErbB4 expression in neonatal and adult ventricular myocytes. J. Biol. Chem. 273 (17), 10261–10269.

9. Strasser, F., Betticher, D.C., Suter, T.M., 2001. Trastuzumab and breast cancer. N.Engl. J. Med. 345 (13), 996.

10. Jiang, Z., Zhou, M., 2010. Neuregulin signaling and heart failure. Curr. Heart Fail.Rep. 7 (1), 42–47.

11. Pentassuglia, L., Graf, M., Lane, H., Kuramochi, Y., Cote, G., Timolati, F., Sawyer, D.B.,Zuppinger, C., 2009. Inhibition of ErbB2 by receptor tyrosine kinase inhibitors causes myofibrillar structural damage without cell death in adult rat cardiomyocytes. Exp. Cell Res. 315, 1302–1312.

12. Sandoo, A., van Zanten, J.J., Metsios, G.S., Carroll, D., Kitas, G.D., 2010. The endothelium and its role in regulating vascular tone. Open Cardiovasc. Med. J.4, 302–312.

13. Strasser, F., Betticher, D.C., Suter, T.M., 2001. Trastuzumab and breast cancer. N.Engl. J. Med. 345 (13), 996

14. Feldman, A.M., Koch, W., Force, T.L., 2007. Developing strategies to link basic cardiovascular sciences with clinical drug development: another opportunity for translational sciences. Clin. Pharmacol. Ther. 81, 887–892.

15. Lemmens, K., Segers, V.F., Demolder, M., De Keulenaer, G.W., 2006. c Role ofneuregulin-1/ErbB2 signaling in endothelium-cardiomyocyte cross-talk. J. Biol.Chem. 281 (28), 19469–19477.

16. ElZarrad, M.K., Mukhopadhyay, P., Mohan, N., et al., 2013. Trastuzumab alters the expression of genes essential for cardiac function and induces ultrastructural changes of cardiomyocytes in mice. PLoS One 8 (11), e79543.

17. Ewer, S.M., Ewer, M.S., 2008. Cardiotoxicity profile of trastuzumab. Drug Saf. 31 (6),459–467

18. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344:783–792, 2001

19. Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 365:1273–1283, 2011

20. Baselga, J., Tripathy, D., Mendelsohn, J., Baughman S et al. 1996. Phase II study of weekly intravenous recombinant humanized anti-p185HER2 monoclonal antibody in patients with HER 2/neu−oevrexpressing metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 14, 737–744. 1996.

21. Pegram, M.D., Lipton, A., Hayes, D.F., Weber, B.L et al. Phase II study of receptor enhanced chemosensitivity using recombinant humanizedanti-p185HER2/neu monoclonal antibody plus cisplatin in patients with HER2/neu−overexpressing metastatic breast cancer refractory to chemotherapy treatment. J. Clin. Oncol. 16, 2659–2671. 1998

22. Seidman, A., Hudis, C., Pierri, M.K., et al., 2002. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol.20 (5), 1215–1221

23. Gianni, L., Eiermann, W., Semiglazov, V., Manikhas, A. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2−positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2−negative cohort. Lancet 375 (9712), 377–384.2010

24. Buzdar, A., Valero, V., Ibrahim, N., et al. Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5-fluouracil, epirubicin and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2 positive operable breast cancer: an update of the initial randomized study population and data of additional patients treated with the same regimen. Clin. Cancer Res. 13 (1), 228–233. 2007

25. Piccart-Gebhart, M., Procter, M., Leyland- Jones, B., et al.. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER 2 positive breast cancer. N. Eng. J. Med. 353,1659–1672.2005

26. Telli, M.L., Witteles, R.M., Trastuzumab-related cardiac dysfunction. J. Natl. Compr. Canc. Netw.: JNCCN 9 (2), 243–249. 2011.

27. Telli, M.L., Hunt, S.A., Carlson, R.W., Guardino, A.E., 2007. Trastuzumab-related cardiotoxicity: calling into question the concept of reversibility. J. Clin. Oncol.25 (23), 3525–3533.

28. Tan-Chiu, E., Yothers, G., Romond, E., et al., Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2overexpressing breast cancer:NSABP B-31. J. Clin. Oncol. 23, 7811–7819.2005

29. Perez, E.A., Suman, V., Davidson, N.E., et al., Cardiac safety analysis of doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without trastuzumab in the North Central cancer treatment group N9831 adjuvant breast cancer trial. J. Clin. Oncol. 26, 1231–1238. 2008

30. Joensuu, H., Kellokumpu-Lentinen, P., Bono, P., Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N. Eng. J. Med. 354(8), 809–820.2006

31. Bird, B.R., Swain, S.M., Cardiac toxicity in breast cancer survivors: review of potential cardiac problems. Clin. Cancer Res. 14 (1), 14–24.2008

32. Suter, T.M., Procter, M., van Veldhuisen, D.J., et al., Trastuzumab-associated cardiac adverse effects in the herceptin adjuvant trial. J. Clin. Oncol. 25 (25),3859–3865.2007.

33. Chavez-MacGregor, M., Zhang, N., Buchholz, T.A., et al.,Trastuzumab-related cardiotoxicity among older patients with breast cancer. J. Clin. Oncol. 31 (33),4222–4228.2013

34. Francis, S.A., Cheng, S., Arteaga, C.L., Moslehi, J., Heart failure and breast cancer therapies: moving towards personalized risk assessment. J. Am. HeartAssoc. 3 (1), e000780. 2014

35. McArthur, H.L., Chia, S., Cardiotoxicity of trastuzumab in clinical practice. N.Engl. J. Med. 357 (1), 94–95. 2007

36. Horie T, Ono K, Nishi H et al. Acute doxorubicin cardiotoxicity is associated with miR-146a-induced inhibition of the neuregulin- ErbB pathway. Cardiovasc Res 87:656–664. 2010

37. Gabrielson K, Bedja D, Pin S. et al. Heat shock protein 90 and ErbB2 in the cardiac response to doxorubicin injury. Cancer Res 67:1436–1441. 2007

38. Quartino AL, Hillenbach C, Li J et al. Population pharmacokinetic and exposure-response analysis for trastuzumab administered using a subcutaneous “manual syringe” injection or intravenously in women with HER2-positive early breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 77:77–88. 2016

39. Pivot X, Suter T, Nabholtz JMet al. Cardiac toxicity events in the PHARE trial, an adjuvant trastuzumab randomised phase III study. Eur J Cancer 51:1660–1666. 2015

40. Earl HM, Vallier AL, Dunn J, et al. Trastuzumab- associated cardiac events in the Persephone trial. Br JCancer 115:1462–1470.2016

41. Agus, D.B., Gordon, M.S., Taylor, C., et al., Phase I clinical study ofpertuzumab, a novel HER dimerization inhibitor, in patients with advancedcancer. J. Clin. Oncol. 23 (11), 2534–2543.2005

42. Yamamoto, N., Yamada, Y., Yutaka, F.,Phase I and pharmacokinetic study ofHER 2 targeted rhuMAB 2C4 (Pertuzumab, RO4368451) in Japanese patientswith solid tumors. Jpn. J. Clin. Oncol. 39 (4), 260–266.2009

43. Gianni, L., Pienkowski, T., Im, Y.H. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumaband trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or earlyHER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomized multicentre,open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 13, 25–32. 2012

44. Baselga, J., Gelmon, K.A., Verma, S. Phase II trial of pertuzumab andtrastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumabtherapy. J. Clin. Oncol. 28 (7), 1138–1144.2010

45. Baselga, J., Cortes, J., Kim, S.B., et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N. Engl. J. Med. 366 (2), 109–119. 2012

46. Swain, S.M., Ewer, M.S., Cortes, J., et al. Cardiac tolerability of pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel in patients with HER2-positive metastatic breast cancer in CLEOPATRA: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. Oncologist 18 (3), 257–264.2013

47. Lenihan, D., Suter, T.M., Brammer, M. et al.Pooled anaylsis of cardiac safety in patients with cancer treated with pertuzumab. Ann. Oncol. 23, 791–800.2012

48. Franklin MC, Carey KD, Vajdos FF. et al. Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex. Cancer Cell 5:317–328.2004

49. Verma, S., Miles, D., Gianni, L., et al., Trastuzumab emtansine forHER2-positive advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 367 (19), 1783–1791. 2012

50. Krop, I.E., Kim, S.B., Gonzalez-Martin, A. et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice for pretreated HER2-positiveadvanced breast cancer (TH3RESA): a randomized open label phase 3 trial. Lancet Oncol. 15 (7), 689–699.2014

51. Perez EA, Barrios C, Eiermann W, et al. Trastuzumab emtansine with or without pertuzumab versus trastuzumab plus taxane for human epidermal growth factor receptor 2-positive, advanced breast cancer: primary results from the Phase III MARIANNE study. J Clin Oncol 35(2):141–148

52. Vici P, Pizzuti L, Michelotti Aet al. A retrospective multicentric observational study of trastuzumab emtansine in HER2 positive metastatic breast cancer: a real-world experience. Oncotarget 8(34):56921–56931.

53. von Minckwitz G, Huang C-S, Mano MS,et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 380:617-628. 2019. 

54. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur J Heart Fail 2017;19:9-42.

55. Geyer, C.E., Forster, J., Lindquist, D., et al. Lapatinib plus capecitabine forHER2-positive advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 355 (26), 2733–2743.2006

56. Blackwell, K.L., Burstein, H.J., Storniolo, A.M., et al. Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women withErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol.28 (7), 1124–1130. 2010

57. Johnston, S., Pippen, J.J., Pivot, X. Lapatinib combined with letrozole versusletrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormonereceptor-positive metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 27, 5538–5546. 2009

58. Choi HD, Chang MJ Cardiac toxicities of lapatinib in patients with breast cancer and other HER2-positive cancers: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat (2017.) 166:927–936. 2017

59. Burstein HJ, Sun Y, Dirix LY, et al. Neratinib, an irreversible ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced ErbB2-positive breast cancer. J Clin Oncol 28(8):1301–1307. 2010

60. Awada A, Colomer R, Inoue K, et al. Neratinib plus paclitaxel vs trastuzumab plus paclitaxel in previously untreated metastatic ERBB2-positive breast cancer: the NEfERT-T randomized clinical trial. JAMA Oncol 2(12):1557–1564.2016

61. Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. ExteNET Study Group Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 17(3):367–377. 2016

62. Martin M, Holmes FA, Ejlertsen B, et al. ExteNET Study Group (2017) Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 18(12):1688–1700.2017

63. Nerlynx (neratinib) [package insert] (2017). Puma Biotechnology, Los Angeles, CA

64. Cardinale D, Caruso V,  Cipolla CM. The breast cancer patient in the cardioncology unit. J Thorac Dis 2018;10(Suppl 35):S4306-S4322. 2018

65. Piccart-Gebhart M, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER-2 positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659–72.

66. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673–84.

67. Bouchardy C, Rapiti E, Fioretta G, et al. Undertreatment strongly decreases prognosis of breast cancer in elderly women. J Clin Oncol 2003; 21: 3580–87.

68. Biganzoli L,Wildiers H, Oakman C, et al. Management of elderly patients with breast cancer: updated recommendations of the International Society of Geriatric Oncology (SIOG) and European Society of Breast Cancer Specialists (EUSOMA). Lancet Oncol 2012; 13:e148–60.

69. E. Brain, P. Caillet, N. de Glas, et al., HER2-targeted treatment for older patients with breast cancer: An expert position paper from the An expert position paper from the International Society of Geriatric Oncology. J Geriatr Oncol. 2019 Nov;10(6):1003-1013.

70. Satariano WA, Ragland DR. The effect of comorbidity on 3-year survival of women with primary breast cancer. Ann Intern Med 1994; 120: 104–10

71. Tolaney SM, Barry WT, Guo H, et al. Seven-year (yr) follow-up of adjuvant paclitaxel (T) and trastuzumab (H) (APT trial) for node-negative, HER2-positive breast cancer (BC). ASCO; 2017 [Abstract 511].

72. Sawaki M, Saito T, Baba S, et al. Evaluation of trastuzumab without chemotherapy asa postoperative adjuvant therapy in HER2-positive elderly breast cancer patients: randomized controlled trial (RESPECT). J Clin Oncol 2018;36 [suppl; abstr 510].

73. Cardoso F, Costa A, Senkus Eet al. 3rd ESO-ESMO international consensus guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 3). Ann Oncol 28(1):16–33.2017

74. National Comprehensive Cancer Network Breast Cancer (Version 3.2017). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf. Accessed 22 Feb 2019

75. Armenian SH, Lacchetti C, Barac A, et al. Prevention and monitoring of cardiac dysfunction in survivors of adult cancers: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 35(8):893–911. 2017

76. Lynce F, Barac A, Tan MT, et al.  SAFE-HEaRt: rationale and design of a pilot study investigating cardiac safety of HER2 targeted therapy in patients with HER2-positive breast cancer and reduced left ventricular function. Oncologist 22(5):518–525. 2017

77. Cardinale D, Colombo A, Torrisi R, et al. Trastuzumab induced cardiotoxicity: clinical and prognostic implications of Troponin I evaluation. J Clin Oncol 2010;28:3910-16.

78. Sawaya H, Sebag IA, Plana JC, et al. Early detection and prediction of cardiotoxicity in chemotherapy-treated patients. Am J Cardiol 2011;107:1375-80

79. Guenancia C, Lefevbvre A, Cardinale D, et al. Obesity as a risk factor for anthracyclines and trastuzumab cardiotoxicity in breast cancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2016;34:3157-65.

80. Jerusalem G, Lancellotti P, Kim S-B HER2+ breast cancer treatment and cardiotoxicity: monitoring and management. Vol.:(0123456789)1 3Breast Cancer Research and Treatment (2019) 177:237–250

Autorka: dr n med. Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld, jest onkologiem klinicznym, pracuje w Klinice Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej w Narodowym Instytucie Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Państwowy Instytut Badawczy. Zawodowo koncentruje się na leczeniu chorych na raka piersi. Szczególnie interesuje się onkologią geriatryczną. Od ponad 10 lat jest członkiem SIOG (International Society of Geriatric Oncology), obecnie reprezentantem Polski w tej organizacji. Jest także członkiem PTO, PTOK, ESMO,  ASCO.

Artykuł powstał w ramach projektu  pt.: „Wydawnictwa dla Amazonek”,  który realizowany jest dzięki dofinansowaniu ze środków Państwowego Funduszu Rehabilitacji Osób Niepełnosprawnych

Rak piersi

Wprowadzenie

Podstawowym czynnikiem ryzyka zachorowania na raka piersi jest wiek. Mediana wieku zachorowania na ten nowotwór wynosi około 60 lat. Ponad 40% kobiet z nowo rozpoznanym rakiem piersi ma 65 lat i więcej. Ponieważ obserwuje się wyraźne starzenie się społeczeństwa, możemy się spodziewać, że w kolejnych latach liczba chorych na raka piersi istotnie wzrośnie. 

Obecnie badania przesiewowe w większości krajów nie obejmują populacji kobiet powyżej 70 r.ż., głownie ze względu na mniejszą społeczną opłacalność tej procedury w porównaniu z populacją kobiet młodszych. Wynika to głównie z faktu obecności chorób towarzyszących, które ograniczają przewidywaną długość życia, a także wyższy koszt leczenia raka piersi u kobiet w podeszłym wieku. Poza tym prawdopodobieństwo regularnego zgłaszania się na przesiewową mammografię wśród kobiet starszych jest znacznie mniejsze. W konsekwencji u kobiet w wieku  powyżej 70 lat i więcej często rak piersi jest wykrywany w bardziej zaawansowanych stadiach, niż wśród kobiet młodszych.  Niektóre źródła podają, że ponad 40% pacjentek w wieku powyżej 65 lat ma postawione rozpoznanie raka piersi dopiero w momencie obecności przerzutów odległych.

Kolejnym bardzo ważnym problemem w populacji starszych chorych na raka piersi jest systemowe leczenie okołooperacyjne. Podczas gdy kwalifikacja tych pacjentek do leczenia endokrynnego nie stanowi większego problemu, to już decyzja odnośnie zakwalifikowania chorej do chemioterapii w wielu wypadkach wzbudza wśród onkologów wiele wątpliwości. Problem potęguje fakt, że starsze pacjentki rzadko wyrażają zgodę na udział w badaniach klinicznych, albo też spełniają kryteria, które wykluczają z udziału w badaniach. Ostatecznie pacjentki w wieku podeszłym są leczone nieoptymalnie, zwykle zbyt mało intensywnie, ale czasem mogą też być kwalifikowane do zbyt toksycznych dla nich metod leczenia – obie te ewentualności doprowadzają do sytuacji, w której ostateczne wyniki leczenia starszych chorych na raka piersi są gorsze.

Opublikowana w 2011 roku przez Smitha i współpracowników praca wykazuje, że chociaż wskaźnik śmiertelności  w Stanach Zjednoczonych z powodu raka piersi w populacji < 75 lat zmniejsza się od 1990 do 2007 roku o 2.5% rocznie, to u kobiet w wieku 75 lat  i więcej śmiertelność z powodu raka piersi zmniejszyła się tylko o 1.1% rocznie.  W Europie śmiertelność z powodu raka piersi zmniejszyła się w latach 2000–2004  w porównaniu z latami 1990–1994 i o 13%; spadek był jednak znacznie wyraźniejszy w grupie kobiet w wieku 35–64 lat – 17%, w porównaniu z zaledwie 6% w przypadku pacjentek w wieku 65 lat i więcej. 

Czynniki wpływające na wybór ścieżki postępowania

W większości krajów rozwiniętych za granicę wieku kalendarzowego określającą osoby starsze przyjmuje się 65 lat. Nikt jednak nie ma wątpliwości, że jest to granica umowna, a wiek kalendarzowy nie pokrywa się z wiekiem biologicznym. W wielu przypadkach kobiety w wieku lat 65 są osobami w pełni wydolnymi w warunkach większości krajów rozwiniętych, tym niemniej w krajach rozwijających się być może tę granicę należałoby ustawić znacznie niżej. Różnice pomiędzy społecznościami mogą być bardzo wyraźne, na przykład dla osób urodzonych w roku 2011, przewidywana długość życia w zależności od regionu zamieszkania jest szacowana na 48 do 82 lat.

Tak więc w momencie kwalifikowania starszej chorej na raka piersi do postępowania leczniczego powinniśmy dysponować informacjami nie tylko o cechach biologicznych raka piersi i stopniu zaawansowania, ale także o chorobach współistniejących, przyjmowanych lekach i przede wszystkim o wieku biologicznym pacjentki, gdyż ta informacja w kluczowy sposób powinna decydować o dalszym postępowaniu. Większość onkologów zajmująca się leczeniem chorych w podeszłym wieku zgadza się co do tego, że kluczowym elementem jest podzielenie grupy pacjentek starszych na osoby całkowicie wydolne, bez obciążeń innymi chorobami, nazwijmy je grupą „zdrową” (ang. fit) oraz pacjentki schorowane, z licznymi obciążeniami internistycznymi, które przyjęło się określać terminem osób „kruchych” (ang. frail). Proponowana ścieżka postepowania powinna więc głownie zależeć od wieku biologicznego pacjentki.

Ogólnie rzecz biorąc, zaawansowany wiek wiąże się ze zmniejszoną tolerancją na stres fizjologiczny, zwiększa się częstość występowania chorób współistniejących, narastają zaburzenia funkcji poznawczych, zmniejsza się też wsparcie społeczne. Można się spodziewać, że pacjent po 70 roku życia będzie cierpiał na przeciętnie trzy schorzenia współistniejące. Wykazano że choroby współistniejące takie jak niewydolność nerek, niewydolność wątroby oraz choroby naczyń mózgowych w największym stopniu wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zgonu z innych powodów niż rak piersi. Przyjmuje się, że obecność jakichkolwiek poważnych i przewlekłych chorób współistniejących ogrywa główną rolę w określaniu przewidywanego czasu przeżycia u starszych pacjentek z rozpoznanym rakiem piersi w wieku 50-79 lat.

Potwierdzają to w pewnym stopniu wyniki opublikowane w 2011  przez Schonberga i współpracowników. Oceniono w tej pracy dane dotyczące przyczyny zgonu u 66 000 kobiet starszych niż 67 lat, u których rozpoznano raka piersi w porównaniu odpowiednio dobraną grupą kobiet bez raka piersi. Kobiety z diagnozą raka przewodowego in situ (DCIS) oraz w I stopniu zaawansowania miały niższe ryzyko zgonu niż grupa kontrolna, a najczęstszą przyczyną zgonu były choroby układu sercowo-naczyniowego. Pacjentki ze zdiagnozowanym rakiem piersi w stadium II, miały większe ryzyko zgonu w porównaniu z grupą kontrolną, jednak wśród kobiet w wieku 80 lat i więcej, choroby układu krążenia były nadal najczęstszą przyczyną zgonu. Natomiast w przypadku kobiet z rakiem piersi zdiagnozowanym w III lub IV stopniu zaawansowania, rak piersi był najczęstszą przyczyną zgonu, nawet u najstarszych pacjentek.

Największy problem decyzyjny sprawia niewątpliwie kwalifikacja, lub podjęcie decyzji o rezygnacji z chemioterapii okołooperacyjnej.

Wydaje się, że najistotniejszy wpływ na podjęcie tej decyzji powinna mieć ocena tzw. stanu funkcjonalnego pacjentki, który jest definiowany jako zdolność do wykonywania rutynowych codziennych czynności. W badaniu Braithwaite i współpracowników oceniono 2200 chorych na raka piersi, które otrzymały chemioterapię uzupełniającą. Obecność ograniczeń stanu funkcjonalnego w tej grupie wiązała się ze starszym wiekiem kalendarzowym, niższym poziomem wykształcenia i otyłością. W okresie obserwacji (mediana 9 lat), wykazano, że u pacjentek z ograniczeniami stanu funkcjonalnego wzrosło ryzyko zgonu ze wszystkich przyczyn , ale nie z powodu raka piersi (HR 0.90; 95% CI 1.03-1.92).

Idealnie byłoby więc, aby wszystkie pacjentki w starszym wieku, które zgodnie z ogólnie obowiązującymi wytycznymi mają wskazania do chemioterapii okołooperacyjnej miały wykonaną całościową ocenę geriatryczną a przynajmniej ocenę stanu funkcjonalnego, co niestety w większości ośrodków nie jest możliwe, głownie z powodu braku czasu i wykwalifikowanego personelu medycznego. 

Badania przesiewowe

Od ponad 30 lat za główne determinanty poprawy przeżywalności chorych na raka uważa się wczesne wykrywanie choroby, a więc badania przesiewowe, które to umożliwiają (przesiewowa mammgrafia) oraz wprowadzenie metod leczenia uzupełniającego postepowanie chirurgiczne. Większość randomizowanych badań oceniających wartość badań mammograficznych nie obejmowała kobiet w wieku lat 75 i więcej. Zatem korzyści epidemiologiczne z wykonania badań przesiewowych w tej grupie wiekowej są nieznane. Badania obserwacyjne sugerują, że starsze kobiety, których przewidywania długość życia jest dłuższa niż 10 lat należy uwzględniać w badaniach przesiewowych. Szacuje się, że śmiertelność z powodu raka piersi zmniejsza się o około 0.2%, jeśli przedłuża się aktywny skryning mammograficzny powyżej 70 lat. Jednak w każdym przypadku decyzje, co do kontynuowania badań mammograficznych u kobiet starczych niż 70 lat należy podejmować indywidualnie, o ile nie pojawią się w tej kwestii inne wytyczne. 

Biologia raka piersi w podeszłym wieku

Większość dostępnych publikacji  podaje, że raki piersi u kobiet starszych przebiegają mniej agresywnie. Częściej w tej grupie rozpoznaje się raki hormonozależne, rzadziej obserwuje się zwiększoną ekspresję receptora HER2 oraz cechę G3 i wysokie wartości Ki67.

Szanse na zachorowanie na raka trójujemnego u kobiet w wieku < 40 lat są 1.53 raza większe niż pacjentek powyżej 60 lat, ale u 15-18% chorych starszych diagnozuje się ten niekorzystnie rokujący podtyp raka piersi.

Wiek nie wpływa znacząco na typ histologiczny raka, jednak raki zrazikowe, śluzowe, brodawkowate są nieco częstsze u starszych pacjentek.  Na przykład raki śluzowe stanowią 4-6% raków rozpoznawanych powyżej 75 roku życia, podczas, gdy u kobiet przed menopauzą diagnozowane są tylko u 1% chorych. 

Leczenie miejscowe raka piersi

Niewątpliwie, o ile nie ma bardzo istotnych przeciwskazań do przeprowadzenia znieczulenia, należy zaproponować chorym na raka piersi w I, II, a także, po leczeniu neoadjuwantowym, lub w wybranych przypadkach bez niego, w III stopniu zaawansowania, leczenie chirurgiczne, które może polegać na leczeniu z oszczędzeniem piersi lub przeprowadzeniu mastektomii. 

W wybranych przypadkach, to znaczy u chorych z przewidywanym czasem przeżycia krótszym niż 5 lat można zrezygnować z zabiegów w obrębie pachy, a także w ogóle z leczenia chirurgicznego przy zdiagnozowaniu postaci przedinwazyjnej raka piersi.

Wykazano, jednak, że często z różnych powodów rezygnuje się z leczenia chirurgicznego u kobiet w wieku podeszłym. W publikacji Bastiaannet i współpracowników obejmującej ponad 120 000 kobiet wykazano, że starszy wiej wiązał się ze zmniejszaniem odsetka operacji. Podczas, gdy u ponad 93% kobiet poniżej 80 lat przeszło operację, to odsetki wykonanych radykalnych zabiegów chirurgicznych z powodu raka piersi w grupach wiekowych 80-84 lata, 85-89 i ponad 90 lat wynosiły odpowiednio: 83%, 65% i 41%. Wykazano także, że pacjentki starsze, były rzadziej kwalifikowane do radioterapii po zabiegach oszczędzających pierś. U kobiet poniżej 75 roku życia zastosowano w takim przypadku radioterapię w ponad 90% przypadków, natomiast w grupach wiekowych 75-79 lat, 80-84, 85-89 i ponad 90 lat, odpowiednio w 86%, 71%, 36% i 15%. Jednak w tej publikacji nie podano zależności podjętych decyzji o radioterapii w zależności od czynników nawrotu choroby nowotworowej. W tej samej pracy podano, że wraz z wiekiem wzrastał odsetek kwalifikacji do terapii hormonalnej (bez leczenia chirurgicznego). Wynosił on od <1% wśród pacjentek w wieku poniżej 65 lat do 47% w grupie kobiet w wieku lat 90 i więcej.

W innym badaniu podjęto próbę odpowiedzi na pytanie, czy mniejsza liczba wykonywanych operacji wynika ze stanu funkcjonalnego lub wieku biologicznego pacjentek ze zdiagnozowanym rakiem piersi w I, II lub IIIA stopniu zaawansowania. W analizie wieloczynnikowej wykazano, że kobiety w wieku lat 85 i więcej miały znacznie mniejsze szanse na leczenie chirurgiczne raka piersi po uwzględnieniu ewentualnego negatywnego nastawienia chorej do zabiegu oraz stanu funkcjonalnego (iloraz szans [OR] 0,18, 95% CI 0,07– 0,44). Dane te sugerują, że w dyskwalifikacji starszych chorych do leczenia operacyjnego nie zawsze decydujące znaczenia mają obiektywne przesłanki.

Większość pacjentek bez ograniczenia stanu funkcjonalnego po leczeniu oszczędzającym powinna być kwalifikowana do uzupełniającej radioterapii. Jednak należy pamiętać, że już podczas wizyty podczas której omawia się z pacjentka opcje leczenia chirurgicznego, należy przedstawić jej informacje dotyczące radioterapii, gdyż część pacjentek może nie chcieć decydować się na radioterapię ze względu na obawy przed jej konsekwencjami lub ze względów socjalnych.

Systemowe leczenie okołooperacyjne

Starszym pacjentkom chorującym na wczesne postaci rak piersi, w doskonałym lub bardzo dobrym stanie sprawności można zaproponować leczenie uzupełniające zgodnie ze standardami obowiązującymi w leczeniu chorych młodszych. W przypadku pacjentek z licznymi obciążeniami internistycznymi, z zaburzeniami funkcji poznawczych i stanu funkcjonalnego, proponowane postępowanie należy przede wszystkim uzależnić od możliwości i celowości przeprowadzenia leczenia chirurgicznego. Jeśli leczenie chirurgiczne zostało przeprowadzone w większości przypadków chorych z przewidywanym czasem przeżycia szacowanym na 5 lat lub krócej, można zaniechać leczenia systemowego, a także radioterapii.  Natomiast chore, które nie zgadają się na operację lub nie mogą mieć przeprowadzonej operacji z uwagi na przeciwskazania medyczne powinny otrzymać leczenie hormonalne (w przypadku raków hormonozależnych) lub pozostać w obserwacji onkologa, czy też lekarza POZ.

Obecnie uważa się, że chore na raka piersi w wieku 65-70 lat powinny być wstępnie ocenione pod względem stanu ogólnego i obciążeń internistycznych przez onkologa i dopiero wstępnie wyselekcjonowane pacjentki, powinny mieć wykonane przesiewową ocenę geriatryczną (głównie pod kątem oceny stanu funkcjonalnego).  Rekomenduje się w tym celu skale  G8, VES-13, TRST 1+ lub wskaźnik kruchości Groningen. Wszystkie starsze chore również powinny mieć wykonaną tę ocenę. Kolejnym etapem, przed podjęciem ewentualnych decyzji co do leczenia może być konieczność, w przypadku niektórych pacjentek, wykonanie całościowej oceny geriatrycznej i konsultacja geriatry.

Takie postępowanie pomaga w wyodrębnieniu grupy starszych pacjentek, które powinny być kwalifikowane do chemioterapii lub całkowicie z niej zdyskwalifikowane. Dodatkowo zalecenia Międzynarodowego Towarzystwa Geriatryczno-Onkologicznego (SIOG) sugerują konieczność zastosowania seryjnej oceny stanu funkcjonalnego podczas leczenia chemioterapią uzupełniającą w celu jak najwcześniejszego zidentyfikowania pogorszenia stanu chorego i ewentualnego podjęcia działań interwencyjnych.

1. Zdrowi pacjenci (fit)

Podejście do leczenia „zdrowych” starszych chorych na raka piersi jest identyczne jak w przypadku młodszych kobiet i zależy przede wszystkim od oceny czynników ryzyka nawrotu choroby. U części pacjentek należy też, zgodnie z ogólnymi zasadami, zaproponować leczenie neoadjuwantowe.

Preferowanymi cytostatykami w leczeniu okołooperacyjnym tej grupy chorych są antracykliny i taksany. Jednak należy pamiętać o ryzyku wystąpienia uszkodzenia mięśnia serca po antracyklinach  i wykluczyć z terapii tą grupą cytostatyków kobiet z istotnymi obciążeniami kardiologicznymi. 

Pinder i współpracownicy w badaniu obejmującym 44 338 kobiet w wieku 66-80 lat w stopniu zaawansowania I-III, bez wcześniejszej historii niewydolności serca, wykazała, że przy medianie obserwacji wynoszącej 56 miesięcy, cechy niewydolności mięśnia sercowego  po 5 i 10 latach od zakończenia leczenia w grupie chorych, które otrzymały antracykliny (4 000 pacjentek) wyniosły 19% i 38%, podczas, gdy u pacjentek, które antracyklin nie otrzymały wyniosły one odpowiednio 18% i 33%. U pacjentek, którym w ogóle nie podano chemioterapii natomiast 15% i 29%. Częściej obserwowano objawy niewydolności serca u chorych czarnoskórych, z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i chorobą wieńcową.

Ewentualną opcją o nieco mniejszej kardiotoksyczności jest epirubicyna lub antracykliny liposomalne.

U pacjentek, które nie są kandydatami do antracyklin, można zastosować program TC (docetaksel z cyklofosfamidem). W  randomizowanym badaniu  klinicznym III fazy,  opublikowanym w 2009 roku  udowodniono, że podanie 4 cykli TC w porównaniu z 4 cyklami AC, zapewnia lepsze wyniki pod postacią wydłużenia zarówno mediany czasu do progresji choroby, jak i mediany całkowitego przeżycia w stopniu zaawansowania I-III w wieku ponad 65 lat. 

Inna możliwość to zastosowanie schematu CMF ( cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl), jednak nie jest to schemat preferowany ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia powikłań hematologicznych u chorych w podeszłym wieku. 

W przypadkach, gdy mamy do czynienia z pacjentkami z mniejszą wydolnością, czy też znacznymi obciążeniami internistycznymi rozsądną opcją może być zastosowanie leczenia paklitakselem podawanym w rytmie cotygodniowym przez 12 tygodni w dawce 60-80 mg/m2.

Monoterapia kapecytabiną nie jest zalecana jako schemat leczenia uzupełniającego u pacjentek w starszym wieku. W randomizowanym badaniu III fazy, obejmującym 633 chore na wczesne postaci raka piersi w wieku 65 lat i więcej, które zostało opublikowane w 2009 wykazano, że kapecytabina dała gorsze wyniki leczenia. W czasie obserwacji (mediana czasu obserwacji 2.4 lata) odsetki przeżycia bez nawrotu wynosiły 68% vs 85%, a odsetki przeżyć całkowitych 86% vs 91% po medianie obserwacji wynoszącej 3 lata.

W przypadku chorych na raka piersi ze zwiększoną ekspresją receptora HER2, zaleca się leczenie uzupełniające trastuzumabem w skojarzeniu z taksanami. Raczej nie zaleca się schematów sekwencyjnych z antracyklinami, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności serca.

Dane dotyczące stosowania kombinacji docetakselu i karboplatyny w połączeniu z trastuzumabem, a także trastuzumabem i pertuzumabem są bardzo ograniczone u kobiet w wieku 70 lat i więcej. W wybranych przypadkach u chorych bez ograniczeń stanu funkcjonalnego i wyższych stopniach zaawansowania nowotworu należy raczej rozważyć zastosowanie schematu TC (docetaksel z cyklofosfamidem).

Również w przypadku chorych na raki HER2 dodatnie w wielu wypadkach można ograniczyć chemioterapię do paklitakselu podawanego co tydzień przez 12 tygodni. Natomiast u chorych w I i II stopniu zaawansowania, u których rozpoznano raka hormonozależnego, HER2-dodatniego wystarczającą opcje leczenia może być hormonoterapia w skojarzaniu z trastuzumabem.

W przypadku pacjentek z obciążeniami chorobami układu krążenia można rozważyć skrócenie czasu leczenia trastuzumabem, gdyż związane z tym lekiem powikłania sercowe są powiązane z czasem ekspozycji. 

Do tej pory nie ma wytycznych odnoszących się do grupy starszych chorych odnośnie przedłużonego leczenia anty-HER2 neratynibem, a także zastosowania trastuzumabu emtansyny w przypadku choroby resztkowej po wcześniejszej terapii neoadjuwantowej.

Wśród chorych na raki hormonozależne w stadium zaawansowanym miejscowo lub w przypadku pacjentek, które są zainteresowane leczeniem oszczędzającym, a warunki anatomiczne w chwili rozpoznanie raka piersi na to nie pozwalają rekomendowane jest zastosowanie przedoperacyjnej hormonoterapii. Zalecaną grupą leków są w tym wypadku inhibitory aromatazy. Należy je stosować przez 6-9 miesięcy i oczywiście kontynuować po przeprowadzeniu zabiegu operacyjnego, o ile stwierdzono odpowiedź na terapię.

Uzupełniające leczenie hormonalne powinno być oferowane wszystkim chorym na hormonzależnego raka piersi, niezależnie od wieku. Preferowane u kobiet starszych są inhibitory aromatazy, ze względu na większe korzyści wynikające z takiego leczenia w tej grupie chorych w porównaniu z tamoksyfenem oraz korzystniejszy profil bezpieczeństwa. Jednak w przypadku pacjentek z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych oraz z zaawansowaną osteoporozą, czy nietolerancją inhibitora aromatazy, tamoksyfen również jest rozsądną alternatywą.

Optymalny czas trwania hormonoterapii uzupełniającej nie jest do końca ustalony. Minimalny czas trwania leczenia powinien wynosić 5 lat, ale u wybranych chorych można zalecać wydłużenie terapii do 10 lat. 

1. Pacjenci z cechami kruchości  (frail)

Pacjentki z cechami kruchości, z krótką oczekiwaną długością życia oraz chore, które chcą uniknąć jakichkolwiek toksyczności związanych z leczeniem należy traktować indywidualnie.

U części chorych można po prostu zrezygnować z terapii systemowej (poza hormonoterapią w przypadku raków hormonazależnych).

Jako leczenie hormonalne również w tej grupie preferowane są inhibitory aromatazy, ale nie ma wyników prospektywnych badań w tej populacji chorych porównujących skuteczność i bezpieczeństwo tamoksyfenu vs inhibitory aromatazy.

Nie opublikowano też wyników badań randomizowanych porównujących bardziej agresywne metody leczenia z hormonoterapią, ani też hormonoterapią z zaniechaniem leczenia.

Leczenie uogólnionego raka piersi

Rak piersi w postaci uogólnionej pozostaje nieuleczalny niezależnie od wieku pacjentki, a wszelkie leczenie ma charakter paliatywny. Tylko około 20% pacjentów z przerzutami przeżywa 5 lat.

Jednak nawet u chorych z chorobą przerzutową w starszym wieku istnieje duże ryzyko zgonu z przyczyn innych niż rak piersi.

Celem terapii u pacjentów z przerzutami jest jak najdłuższe utrzymanie jak najlepszej jakości życia. 

1. Rak potrójnie ujemny

Ogólnie rzez biorąc, podejście do leczenia systemowego starszych pacjentów z przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi jest podobne do podejścia stosowanego u młodszych pacjentów; polega na stosowaniu kolejno pojedynczych leków, z wyjątkiem pacjentów z szybko postępującymi objawowymi przerzutami. 

W przypadku starszych pacjentów z objawowymi przerzutami do mózgu i kości należy rozważyć radioterapię. 

Udowodniono, że starszy wiek jest czynnikiem ryzyka wczesnego zgonu u osób z przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi de novo. 

W grupie starszych chorych preferuje się zastosowanie kilku cytostatyków w monoterapii. Są to: kapecytabina, cotygodniowy paklitaksel, nab-paklitaksel, erybulina (jako leczenie drugiego i trzeciego rzutu), liposomalna doksorubicyna, winorelbina i gemcytabina. 

Wybór leku powinien opierać się na profilu toksyczności. W leczeniu pierwszego rzutu odsetek odpowiedzi różni się znacznie w zależności od charakterystyki pacjenta i wynosi średnio około 30% do 50%, podczas gdy czas przeżycia bez progresji choroby wynosi średnio około 3 do 6 miesięcy. Terapie drugiej i trzeciej linii są mniej skuteczne.

Wykazano, że zastosowanie chemioterapii u pacjentów w wieku 80 lat i starszych wiąże ze znacznie wyższym, niż w młodszych grupach wiekowych odsetkiem hospitalizacji (32%), przetoczeniami koncentratu krwinek czerwonych (18%), a także redukcjami dawek cytostatyków, pominięciem i lub opóźnieniem kolejnych dawek (68%).  

Wybór leku powinien opierać się na profilu toksyczności. W leczeniu pierwszego rzutu odsetek odpowiedzi różni się znacznie w zależności od charakterystyki pacjenta i wynosi średnio około 30% do 50%, podczas gdy czas przeżycia bez progresji choroby wynosi średnio około 3 do 6 miesięcy. Terapie drugiej i trzeciej linii są mniej skuteczne. 

Z innych leków, które można rozważać w leczeniu populacji starszych pacjentek olaparyb (inhibitor polimerazy poli(ADP-rybozy). Jednak w badaniu rejestracyjnym tego leku u chorych na rak piersi, podobnie zresztą jak w przypadku innych badań klinicznych nad innymi nowymi lekami, wzięło udział tylko 15 pacjentek w wieku 65 lat i więcej. 

Modulacja układu odpornościowego za pomocą inhibitorów punktów kontrolnych również jest obiecującą opcja leczenia, ale prawie nie ma dostępnych danych  z randomizowanych badań klinicznych dotyczących starszych chorych na raka piersi.  

1. Rak hormonozależny

Podstawą leczenia hormonozależnego uogólnionego raka piersi jest terapia lekami hormonalnymi. W leczeniu pierwszej linii preferowane są inhibitory aromatazy lub fulwestrant.  W większości przypadków możliwe jest skojarzenie terapii hormonalnej z inhibitorami kinaz 4/6 zależnych od cyklin. Wybór konkretnego preparatu z tej grupy powinien opierać się na przewidywanych działaniach niepożądanych. Większość autorów sugeruje, że najlepiej tolerowany w grupie chorych w podeszłym wieku może być palbocyklib.

W drugiej linii leczenia należy zastosować lek hormonalny, który do tej pory nie został jeszcze wykorzystany w skojarzeniu z inhibitorem CDK 4/6, o ile nie był on stosowany wcześniej. Rekomendowane jest też skojarzenie hormonoterapii z alpelisybem u starszych chorych z mutacją PIK3CA.

W przypadku pacjentek z hormoopornością, również w tej grupie chorych możliwe jest zastosowanie chemioterapii, zgodnie z zasadami przedstawionymi dla chorych na raki trójujemne.

1. Rak z nadmierną ekspresją receptora HER2

W przypadku starszych chorych na raki HER2 – dodatnie w leczeniu pierwszej linii rekomenduje się, podobnie jak w młodszych grupach wiekowych zastosowanie pertuzumabu, trastuzumabu oraz taksanu, przy czym taksanem preferowanym jest w tym wypadku paklitaksel. 

U pacjentek z gorszą wydolnością można rozważyć zastosowanie pertuzumabu i trastuzumabu w skojarzeniu z cyklofosfamidem podawanym doustnie w dawce 50 mg/ dobę.

Polecaną opcje u chorych na raki HER2-dodatnie hormonozależne jest też skojarzenie podwójnej blokady anty-HER2 z inhibitorem aromatazy.

W kolejnej linii leczenia rekomenduje się zastosowanie trastuzumabu emtansyny (T-DM1), z uwagi na korzystny profil bezpieczeństwa tego leku w populacji starszych pacjentek.

W przypadku chorych w dobrym stanie funkcjonalnym można rozważyć zastosowanie innych leków działających na receptor HER2, ale dane na temat bezpieczeństwa tych leków w populacji chorych powyżej 65 roku życia są bardzo ograniczone.

1. Pacjenci z cechami zespołu kruchości 

Grupa chorych na uogólnionego raka piersi z cechami zespołu kruchości, znacznymi zaburzeniami poznawczymi lub licznymi obciążeniami internistycznymi powinna być traktowana bardzo indywidualnie. Należy pamiętać, że zaproponowane leczenie nie może być źródłem większych problemów dla pacjenta i jego rodziny, niż sama choroba nowotworowa. Dlatego niekiedy najlepszą opcją może być zastosowanie jedynie leczenia objawowego w ramach opieki hospicyjno-paliatywnej.

Podsumowanie

Rak piersi to poważny problem zdrowotny w populacji starszych kobiet. Podejście do leczenia zdrowych kobiet w wieku 65-70 lat powinno być podobne jak leczenie młodszych pacjentek w podobnym stopniu zaawansowania i podtypie biologicznym raka piersi.

Większa indywidualizacja leczenia jest konieczna w przypadku pacjentek z gorszymi parametrami sprawności funkcjonalnej oraz cechami zespołu kruchości. Należy też podkreślić konieczność ściślejszej współpracy z geriatrami, szczególnie podczas określania planu postępowania i prowadzenia leczenia systemowego w tej grupie pacjentek. 

Istnieje  też ogromna  potrzeba prowadzenia badań nad właściwym doborem leczenia chorych na raka piersi w starszym wieku. Jest to szczególnie istotne w grupach chorych na wczesnego i miejscowo zaawansowanego raka piersi. 

Piśmiennictwo:

1. National Cancer Institute Surveillance, “Epidemiology and End Results: Breast cancer incidence and mortality,” http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html.

2. L. A. Ries, M. P. Eisner, and C. L. Kosary, SEER Cancer Statistics Review 1973–1999, National Cancer Institute, Bethesda, Md, USA, 2009

3. L. Biganzoli, H. Wildiers, C. Oakman et al., “Management of elderly patients with breast cancer: updated recommendations of the International Society of Geriatric Oncology (SIOG) and European Society of Breast Cancer Specialists (EUSOMA),” The Lancet Oncology, vol. 13, no. 4, pp. e148–e160, 2012.

4. B. D. Smith, J. Jiang, S. S. McLaughlin et al., “Improvement in breast cancer outcomes over time: are older women missing out?” Journal of Clinical Oncology, vol. 29,no. 35,pp. 4647–4653, 2011.

5. D. A. Berry, K. A. Cronin, S. K. Plevritis et al., “Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer,” The New England Journal of Medicine, vol. 353, no. 17, pp. 1784- 1792, 2005.

6. C. La Vecchia, C. Bosetti, F. Lucchini et al., “Cancer mortality in Europe, 2000–2004, and an overview of trends since 1975,” Annals of Oncology, vol. 21, no. 6, pp. 1323–1360, 2010.

7. B. B. Kalben, “Why men die younger: causes of mortality differences by sex,” North American Actuarial Journal, vol. 4, no.4, pp. 83–111, 2000.

8. H.D.Nelson, K. Tyne,A.Naik, C. Bougatsos, B. K. Chan, and L. Humphrey, “Screening for breast cancer: an update for the U.S. Preventive Services Task Force,” Annals of Internal Medicine, vol. 151, no. 10, pp. 727–737, 2009.

9. Tesarova P. Specific Aspects of Breast Cancer Therapy of Elderly Women. Biomed Res Int. 2016;2016:1381695. doi: 10.1155/2016/1381695. Epub 2016 Oct 11. PMID: 27807536; PMCID: PMC5078631.

10. S. S. Shachar, A. Hurria, and H. B. Muss, “Breast cancer in women older than 80 years,” Journal of Oncology Practice, vol. 12, no. 2, pp. 123–132, 2016

11. S. O. Ogunbiyi, S. Lee, J.Mathew, and K. L. Cheung, “Primary breast cancer in the elderly: a systematic literature review on histological type and clinical outcome,” Future Oncology, vol. 11, no. 2, pp. 259–265, 2015

12. Kumar, P.; Aggarwal, R. An overview of triple-negative breast cancer. Arch. Gynecol. Obstet. 2016, 293, 247–269. 

13. M. Extermann, L. Balducci, and G. H. Lyman, “What threshold for adjuvant therapy in older breast cancer patients?” Journal of Clinical Oncology, vol. 18, no. 8, pp. 1709–1717, 2000

14. R. Yancik, M. N. Wesley, L. A. G. Ries, R. J. Havlik, B. K.Edwards, and J. W. Yates, “Effect of age and comorbidity in postmenopausal breast cancer patients aged 55 years and older,” The Journal of the AmericanMedical Association, vol. 285, no. 7, pp. 885–892, 2001.

15. L. H. Land, S. O. Dalton, M.-B. Jensen, and M. Ewertz, “Influence of comorbidity on the effect of adjuvant treatment and age in patients with early-stage breast cancer,” British Journal of Cancer, vol. 107, no. 11, pp. 1901–1907, 2012.

16. J. L. Patnaik, T. Byers, C. Diguiseppi, T. D. Denberg, and D. Dabelea, “The influence of comorbidities on overall survival among older women diagnosed with breast cancer,” Journal of the National Cancer Institute, vol. 103, no. 14, pp. 1101–1111, 2011.

17. M. A. Schonberg, E. R. Marcantonio, L. Ngo, D. Li, R. A. Silliman, and E. P. McCarthy, “Causes of death and relative survival of older women after a breast cancer diagnosis,” Journal of Clinical Oncology, vol. 29, no. 12, pp. 1570–1577, 2011

18. D. Braithwaite, W. A. Satariano, B. Sternfeld et al., “Long-term prognostic role of functional limitations among women with breast cancer,” Journal of the National Cancer Institute, vol. 102, no. 19, pp. 1468–1477, 2010.

19. M. E. Hamaker, J. M. Jonker, S. E. de Rooij, A. G. Vos, C. H. Smorenburg, and B. C. vanMunster, “Frailty screening methods for predicting outcome of a comprehensive geriatric assessment in elderly patients with cancer: a systematic review,” The Lancet Oncology, vol. 13, no. 10, pp. E437–E444, 2012.

20. E. Bastiaannet, G. J. Liefers, A. J. M. de Craen et al., “Breast cancer in elderly compared to younger patients in the Netherlands: stage diagnosis, treatment and survival in 127,805 unselected patients,” Breast Cancer Research and Treatment, vol. 124, no. 3, pp01–807, 2010.

21. K. Lavelle, A. M. Sowerbutts, N. Bundred et al., “Is lack of surgery for older breast cancer patients in the UK explained by patient choice or poor health? A prospective cohort study,” Journal of Cancer, vol. 110, no. 3, pp. 573–583, 2014.

22. R. A. Audisio, F. Bozzetti, R. Gennari et al., “The surgical management of elderly cancer patients: recommendations of the SIOG surgical task force,” European Journal of Cancer, vol. 40, no. 7, pp. 926–938, 2004.

23. N. Turner, E. Zafarana,D. Becheri,G.Mottino, and L. Biganzoli “Breast cancer in the elderly: which lessons have we learned?” Future Oncology, vol. 9, no. 12, pp. 1871–1881, 2013.

24. S.Val´ero,V.Migeot, G. Bouche et al., “Who needs a comprehensive geriatric assessment? A French Onco-Geriatric Screening tool,” Journal of Geriatric Oncology, vol. 2, no. 2, pp. 130–136, 2011.

25. A. G. Pallis, C. Fortpied, U. Wedding et al., “EORTC elderly task force position paper: approach to the older cancer patient,” European Journal of Cancer, vol. 46, no. 9, pp. 1502–1513, 2010.

26. M. C. Pinder, Z. Duan, J. S. Goodwin, G. N. Hortobagyi, and S.H. Giordano, “Congestive heart failure in older women treated with adjuvant anthracycline chemotherapy for breast cancer,” Journal of Clinical Oncology, vol. 25, no. 25, pp. 3808–3815, 2007.

27. Yoon J, Knapp G, Quan ML, Bouchard-Fortier A. Cancer-Specific Outcomes in the Elderly with Triple-Negative Breast Cancer: A Systematic Review. Curr Oncol. 2021 Jun 24;28(4):2337-2345. doi: 10.3390/curroncol28040215. PMID: 34202498.

28. E. De Maio, A. Gravina, C. Pacilio et al., “Compliance and toxicity of adjuvant CMF in elderly breast cancer patients: a single-center experience,” BMC Cancer, vol. 5, article 30, 2005.

29. H. B. Muss, D. A. Berry, C. T. Cirrincione et al., “Adjuvant chemotherapy in older women with early-stage breast cancer,” The New England Journal of Medicine, vol. 360, no. 20, pp. 2055 2065, 2009.

30. R. A. Freedman, I. Vaz-Luis, W. T. Barry et al., “Patterns of chemotherapy, toxicity, and short-term outcomes for older women receiving adjuvant trastuzumab-based therapy,” Breast Cancer Research and Treatment, vol. 145, no. 2,pp. 491–501, 2014.

31. Martí C, Sánchez-Méndez JI. The Present and Future of Neoadjuvant Endocrine Therapy for Breast Cancer Treatment. Cancers (Basel). 2021 May 21;13(11):2538. doi: 10.3390/cancers13112538. PMID: 34064183; PMCID: PMC8196711.

32. M. Dowsett, J. Cuzick, J. Ingle et al., “Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen,” Journal of Clinical Oncology, vol. 28, no. 3, pp. 509–518, 2010

33. I. Vaz-Luis, N. L. Keating, N. U. Lin,H. Lii, E. P.Winer, and R. A. Freedman, “Duration and toxicity of adjuvant trastuzumab in older patients with early-stage breast cancer: a population based study,” Journal of Clinical Oncology, vol. 32, no. 9, pp. 927– 934, 2014.

34. Ferrigni E, Bergom C, Yin Z, Szabo A, Kong AL. Breast Cancer in Women Aged 80 Years or Older: An Analysis of Treatment Patterns and Disease Outcomes. Clin Breast Cancer. 2019 Jun;19(3):157-164. doi: 10.1016/j.clbc.2019.01.007. Epub 2019 Jan 31. PMID: 30819504.

35. Pondé N, Wildiers H, Awada A, de Azambuja E, Deliens C, Lago LD. Targeted therapy for breast cancer in older patients. J Geriatr Oncol. 2020 Apr;11(3):380-388. doi: 10.1016/j.jgo.2019.05.012. Epub 2019 Jun 4. PMID: 31171494.

36. Lee SY, Seo JH. Current Strategies of Endocrine Therapy in Elderly Patients with Breast Cancer. Biomed Res Int. 2018 Jan 17;2018:6074808. doi: 10.1155/2018/6074808. PMID: 29581979; PMCID: PMC5822785.

37. Battisti NML, De Glas N, Sedrak MS, Loh KP, Liposits G, Soto-Perez-de-Celis E, Krok-Schoen JL, Menjak IB, Ring A. Use of cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitors in older patients with ER-positive HER2-negative breast cancer: Young International Society of Geriatric Oncology review paper. Ther Adv Med Oncol. 2018 Nov 20;10:1758835918809610. doi: 10.1177/1758835918809610. PMID: 30479671; PMCID: PMC6249663.

38. Almodallal Y, Le-Rademacher JG, Cook KD, Yadav S, Singh AB, Lee M, Lammert LM, Jatoi A. Observations with alpelisib in older patients (≥ 65 year of age) with breast cancer in a non-clinical trial setting. Breast Cancer Res Treat. 2021 Jul;188(1):15-20. doi: 10.1007/s10549-021-06277-6. Epub 2021 Jun 12. PMID: 34117959.

39. Bertelson CL, Ji L, Garcia AA, et al: Efficacy of very-low-dose capecitabine in metastatic breast cancer. Am J Hematol Oncol 11:20-30, 2015

40. Sud S, Lai P, Zhang T, et al: Chemotherapy in the oldest old: The feasibility of delivering cytotoxic therapy to patients 80 years old and older. J Geriatr Oncol 6: 395-400, 2015

Autorka: dr n med. Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld, jest onkologiem klinicznym, pracuje w Klinice Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej w Narodowym Instytucie Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Państwowy Instytut Badawczy. Zawodowo koncentruje się na leczeniu chorych na raka piersi. Szczególnie interesuje się onkologią geriatryczną. Od ponad 10 lat jest członkiem SIOG (International Society of Geriatric Oncology), obecnie reprezentantem Polski w tej organizacji. Jest także członkiem PTO, PTOK, ESMO,  ASCO.